制备金刚烷甲酰胺类化合物的方法技术

一种制备金刚烷甲酰胺类化合物的有效方法，所述方法快速，不使用有机溶剂或通过移除有机溶剂或副产物的方式耗力地分离或纯化产物，并且具有改善的产率和纯度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及一种制备金刚烷甲酰胺类化合物(adamantanamide)的方法。专利技术背景已经对金刚烷衍生物，在某些情况下，金刚烷甲酰胺类化合物进行了描述。参见例如Kilburn等人，US专利8,053,431B2；WO2004/089415A2(NovoNordiskA/S)；WO2004/089416A2(NovoNordiskA/S)；Narula等人，US4,985,403；Mathonneau，US2006057083；WO06/119283(Hunton&WilliamsLLP)；WO08/054144(AmorepacificCorporation)。金刚烷甲酰胺类化合物是已知的药剂，并且最近也已经用于化妆品组合物中。通过使羧酸酰氯与伯胺或仲胺反应(Schotten-Baumann型反应)，已经制得酰胺。在第一步骤中，酰氯与胺反应，由此形成酰胺，伴随着形成质子和氯离子。需要加入碱来吸收该酸性质子，否则反应将无法继续进行。名称“Schotten-Baumann”反应条件通常用于表示使用由水和有机溶剂组成的两相溶剂体系。水相内的碱中和反应中产生的酸，而原料和产物保留在有机相中，通常是二氯甲烷或乙醚。使得碱存在于不同的相中防止了胺反应物被质子化，否则其无法作为亲核试剂反应。例如，参见Klug等人，US2010/0273879；Katsuhiko等人，JP04308558ABS；Zainab等人，WO2010/117258A1；Asano等人，AmphiphilicOrganocatalystforSchotten-Baumann-TypeTosylationofAlcoholsunderOrganicSolventFreeCondition，OrganicLetters，2009年2月9日，第11卷，第8期，第1757-1759页；Harte等人，Synthesisofα-chloroamidesinwater，SupplementaryInformation，TetrahedronLetters，第1-6页；Harte等人，Synthesisofα-chloroamidesinwater，TetrahedronLetters，2006年6月15日，第47卷，第6321-6324页；Morita等人，Water-solventmethodfortosylationandmesylationofprimaryalcoholspromotedbyKOHandcatalyticamines，GreenChem.，2005年8月11日，第7卷，第711-715页；Nakatsuji等人，WaterSolventMethodforEsterificationandAmideFormationbetweenAcidChloridesandAlcoholsPromotedbyCombinedCatalyticAmines：SynergybetweenN-MethylimidazoleandN，N，N’，N’-Tetramethylethylenediamine(TMEDA)，Adv.Synth.Catal，2006，第348卷，第2057-2062页；Pappas等人，Selectiveacylationofpolyamineswithacidanhydridesandacidchloridesinwater，LetterinOrganicChemistry，2010，第7卷，第7期，第539-541页；Sawamura等人，Manufactureofcarboxylicacidamides，JapanKokaiTokkyoKobo，1992。遗憾的是，在金刚烷甲酰胺类化合物的情况中，原料金刚烷甲酰氯为固体，并且反应需要有机溶剂，而其使用是不受欢迎的：它可能是有毒和/或易燃的，并且，在任何情况下，均需要在反应结束时移除。如果原料金刚烷甲酰氯不溶，则反应需要很长时间且不充分。而且，现有工艺经常导致副产物形成，其同样需要复杂/耗力的移除。专利技术概述本专利技术包括一种制备金刚烷甲酰胺类化合物的方法，该方法包括以下步骤：i.将0.9至1摩尔当量的烷基胺与1.0至1.5摩尔当量的碱在足量的水中混合，以使得烷基胺在水溶液中的浓度在0.1至1.0M之间且pH在8至14之间；ii.将混合物加热到50℃至90℃范围内的温度，以得到加热的烷基胺碱性水溶液；iii.将1摩尔当量的金刚烷甲酰氯加入到加热的烷基胺碱性水溶液中，以得到双相混合物；iv.搅拌烷基胺和金刚烷甲酰氯的双相混合物，并且使温度保持在50℃至90℃的范围内，直到反应完成；v.搅拌并使反应混合物冷却至低于30℃，以使金刚烷甲酰胺类化合物产物从反应混合物中沉淀出来；以及vi.从反应混合物中分离出金刚烷甲酰胺类化合物产物。本专利技术方法快速，不需要通过移除有机溶剂或副产物的方式耗力地分离或纯化产物，并且具有改善的产率和纯度。专利技术详述除了在实施例中，或者另有明确指示之处，本说明书中表示材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数值要理解为被术语“约”修饰。应当注意的是，在详细说明任意浓度或量的范围时，任意特定较高浓度可以与任意特定较低浓度或量相结合。为了避免疑惑，术语“包含”旨在表示“包括”而未必是“由…组成”或“由…构成”。换句话说，所列步骤或选项无需详尽无遗。金刚烷甲酰胺类化合物就可以根据本专利技术方法制备的金刚烷甲酰胺类化合物而言，通常没有限制。本发明方法最适用于合成1-金刚烷甲酰胺类化合物，因为在可用作制备金刚烷甲酰胺类化合物原料的多种金刚烷衍生物中，1-金刚烷甲酰氯最为常见，且可批量商购。一旦使1-金刚烷甲酰氯与胺反应，即得到1-金刚烷甲酰胺。通常，根据本专利技术方法制备的金刚烷甲酰胺类化合物表示为具有式I或式II的化合物。式I的金刚烷甲酰胺类化合物是优选的，因为当针对我们关注的生物目标进行测试时，它们通常比式II的那些化合物更有效，产生更优异的功能益处。其中，X选自：进一步地，其中t为1至8的整数；Y是氢、或卤素，其中R1各自独立地为氢或C1-4烷基。优选地，X选自Xd、Xe、Xf、Xg，更优选Xd和Xe，理想地，X选自Xe和Xd，其中R1在除一个碳之外的所有碳上为氢，且在该单个碳上被甲基或乙基基团单取代或双取代。优选的式I化合物(其中X选自Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi)为：甲酮，(吗啉基)三环[3.3.1.13，7]癸-1-基-(C1)甲酮，(哌啶基)三本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备金刚烷甲酰胺类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：i.将0.9至1摩尔当量的烷基胺与1.0至1.5摩尔当量的碱在足量的水中混合，以使得烷基胺在水溶液中的浓度在0.1至1.0M之间且pH在8至14之间；ii.将混合物加热到50℃至90℃范围内的温度，以得到加热的烷基胺碱性水溶液；iii.将1摩尔当量的金刚烷甲酰氯加入到加热的烷基胺碱性水溶液中，以得到双相混合物；iv.搅拌烷基胺和金刚烷甲酰氯的双相混合物，并且使温度保持在50℃至90℃的范围内，直到反应完成；v.搅拌并使反应混合物冷却至低于30℃，以使金刚烷甲酰胺类化合物产物从反应混合物中沉淀出来；以及vi.从反应混合物中分离出金刚烷甲酰胺类化合物产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.09 EP 13196213.61.一种制备金刚烷甲酰胺类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
i.将0.9至1摩尔当量的烷基胺与1.0至1.5摩尔当量的碱在足量的水中混合，以使得烷
基胺在水溶液中的浓度在0.1至1.0M之间且pH在8至14之间；
ii.将混合物加热到50℃至90℃范围内的温度，以得到加热的烷基胺碱性水溶液；
iii.将1摩尔当量的金刚烷甲酰氯加入到加热的烷基胺碱性水溶液中，以得到双相混
合物；
iv.搅拌烷基胺和金刚烷甲酰氯的双相混合物，并且使温度保持在50℃至90℃的范围
内，直到反应完成；
v.搅拌并使反应混合物冷却至低于30℃，以使金刚烷甲酰胺类化合物产物从反应混合
物中沉淀出来；以及
vi.从反应混合物中分离出金刚烷甲酰胺类化合物产物。
2.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·哈里奇安，J·G·罗萨，
申请(专利权)人：荷兰联合利华有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL