N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，尤其涉及一种N‑(3‑氰基‑4‑烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途。此类化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果，并且可用于制备治疗痛风的药物。其制备方法合成原料易得、成本较低，合成工艺条件简单可控，而且收率较好。

N (3 cyano 4 alkoxyphenyl) pyridine carboxamide compounds and their use

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a kind of Medicine

【技术实现步骤摘要】
N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途
本专利技术属于医药领域，尤其涉及一种N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途。
技术介绍
痛风是由于长期高尿酸血症导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为：高尿酸血症，急、慢性关节炎，关节畸形，慢性间质性肾炎或肾结石等，严重者还会并发肾衰竭或心脑血管病而危及生命。据统计数据显示，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势，给社会和家庭均带来了巨大的压力和沉重的经济负担。痛风的发病机制为：当体内尿酸生成增多或排泄减少时，可导致体内尿酸水平升高，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积于关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。所以，在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。目前，已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇(Allopurinol)，非布司他(Febuxostat)和托匹司他（Topiroxostat），种类十分有限且有一定的毒副作用，因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供一种N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，此类化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果，并且可用于制备治疗痛风的药物。为了实现上述目的，本专利技术提供的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物通式如下。其中：R1独立为1-10个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、甲氧乙基、苄基或取代苄基；取代苄基可以是卤代苄基、氰基苄基或烷氧基苄基；R2独立为氢、羟基或氨基，R2可分别位于吡啶环的邻位、间位或对位；Ar片段独立为4-吡啶甲酸（异烟酸）、3-吡啶甲酸（烟酸）或2-吡啶甲酸。所述通式Ⅰ的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，选自下述任意一种：但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本专利技术的限定范围。N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)异烟酰胺。N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)烟酰胺。N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。所述的通式Ⅰ所示化合物的制备，具体步骤为。（1）以邻羟基苯甲腈为起始原料，经硝化，烷基化，还原制得重要中间体5-氨基-2-烷氧基苯甲腈。（2）5-氨基-2-烷氧基苯甲腈在碱存在的条件下，分别被异烟酰氯、烟酰氯或2－吡啶甲酰氯酰化，得到分别得到N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)异烟酰胺、N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)烟酰胺和N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。（3）5-氨基-2-烷氧基苯甲腈在EDCI/HOAT条件下，与5-Boc-氨基烟酰氯缩合，再经脱保护得到N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。一种药用组合物，它包含前面所述的任一化合物和药学上可接受的载体，作为在制备治疗痛风药物中的应用。优选的，一种用于治疗痛风的药物组合物制剂，它包含前面所述的任一化合物、及其药学上可接受的载体淀粉、微晶纤维素、硬质酸镁或甘油。本专利技术的有益效果。本专利技术所提供的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物的制备方法合成原料易得、成本较低，合成工艺条件简单可控，而且收率较好；可以有效的抑制黄嘌呤氧化酶的活性，进而可用于研制治疗痛风的药物组合物制剂。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步的说明。实施例1。步骤1、5-硝基-2-羟基苯甲腈的制备。于500mL反应瓶中加入水杨腈（100g，0.84mol）和冰乙酸（200mL），50℃搅拌下缓慢滴加浓硝酸（74.4mL，1.1mol），控制反应温度在50-70℃之间，加毕继续反应4h，反应完毕后冷却，倒入冰水中，抽滤，滤饼用大量水洗，自然干燥，得淡黄色固体82g，收率：59.5%。步骤2、5-氨基-2-烷氧基苯甲腈的制备。于反应瓶中加入步骤1制备的5-硝基-2-羟基苯甲腈（110mmol），卤代烷烃（110mmol），无水碳酸钾（165m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种

【技术特征摘要】
1.一种N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的N-(3-氰基-烷基苯基)吡啶甲酰胺类化合物通式如下：。2.如权利要求1所述的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的通式Ⅰ中R为1-10个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、甲氧乙基、苄基和取代苄基；取代基可以是卤代苄基、氰基苄基或烷氧基苄基；R2独立为氢、羟基或氨基，R2可分别位于吡啶环的邻位、间位或对位；Ar片段独立为4-吡啶甲酸（异烟酸）、3-吡啶甲酸（烟酸）或2-吡啶甲酸。3.如权利要求1所述的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，其特征在于，所述通式Ⅰ的化合物为：N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正辛氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟繁浩，张廷剑，李松晔，王琳，孙琦，梁经纬，何鑫，
申请(专利权)人：中国医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21