黄皮酰胺,新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了制备：（±）３（Ｓ），４（Ｒ），５（Ｒ），７（Ｓ）－１－甲基－３－羟基－４－苯基－５－（α－羟基苄基）吡咯烷－２－酮（黄皮酰胺）和（±）３（Ｓ），４（Ｒ），５（Ｓ），７（Ｒ）－１－甲基－３－羟基－４－苯基－５－（α－羟基苄基）吡咯烷－２－酮（新黄皮酰胺）和它们的衍生物的方法，该方法具有很高的立体选择性和立体专一性。因此，可以以很好的收率制得有光学活性的上述化合物。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备(±)3(S)，4(R)，5(R)，7(S)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-(α-羟基苄基)吡咯烷-2-酮和(±)3(S)，4(R)，5(S)，7(R)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-(α-羟基苄基)吡咯烷-2-酮，以及它们的衍生物的方法。黄皮酰胺，新黄皮酰胺和它们的某些衍生物以及它们的制备方法已为公知。另外人们还知道，在非洲的某些地区将由芳香科植物制得的Clausena anicata用作民间用药。另外还知道，小叶黄皮Oliv的粗提物具有心血管作用，以及由Clausena pentaphalla(Roxb.)经薄层层析法分离出的两个香豆素衍生物(称之为Clausmarin A和B)具有解痉作用，此外，在中国民间用药中，Clausena lansium(lour)Skeels叶子的水提物是有效的肝脏保护剂，服用之可治疗急性和慢性病毒性肝炎。从该提取物中分离出的主要成份是(±)3(S)，4(R)，5(R)，7(R)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-(α-羟基苄基)吡咯烷-2-酮(黄皮酰胺)和(±)3(S)，4(R)，5(S)，7(R)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-(α-羟基苄基)吡咯烷-2-酮(新黄皮酰胺)。在动物试验中，黄皮酰胺呈现出抗遗忘作用和脑缺氧保护作用，而新黄皮酰胺则可以明显缩短由巴比妥类诱发的睡眠时间。此外，在小鼠体内，黄皮酰胺与新黄皮酰胺还可抑制由四氯化碳剂引起的血清转氨酶浓度升高。此外，现在的药理研究需在大量的黄皮酰胺和新黄皮酰胺，但由于提取过程复杂而不能满足这一要求。因此，很有必要建立一种能快速制备黄皮酰胺，新黄皮酰胺以及它们的衍生物的化学方法。此外，这一新化学方法具有的特点是，就合成具有(3S，4R，5R，7S)和(3S，4R，5S，7R)构型的优选异构体而言，本方法具有更高的立体选择性和立体专一性，因此，与已有方法相比，它可以以更好的效率制得上述光学异构体。因此，本专利技术涉及一种制备通式(Ⅰ)所示黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的方法，通式(Ⅰ)为 式中R1-代表下式基团 (黄皮酰胺3S，4R，5R，7S)或-代表下式基团 (新黄皮酰胺3S，4R，5S，7R)-代表下式基团 和R2-代表氢，氟，氯或溴。可以通过下述方法制得通式(Ⅰ)化合物，即，先在惰性有机溶剂中，在碱存在下使通式(Ⅱ)化合物环合 式中R2-代表氢，氟，氯或溴，形成式(Ⅲ)和(Ⅳ)两个异构体， R2的定义如前，继之，采用下述步骤之一a)将通式(Ⅳ)化合物进行立体专一性还原，得到式中R1代表下式基团的通式(Ⅰ)化合物 (黄皮酰胺)或b)根据反应条件和所选择的还原剂，将通式(Ⅲ)化合物还原，得到式中R代表下式基团之一的通式(Ⅰ)化合物 或者c)使通式(Ⅲ)化合物与2，3-二氢吡喃反应，得到通式(Ⅴ)化合物 式中R2的定义同前，然后经立体选择反应，得到通式(Ⅰ)化合物，式中R1代表下式基团， 并且，根据需要，采用惯用层析法分离异构体。可用下列反应式描述本专利技术方法 适用于该环合反应的溶剂是惰性有机溶剂，例如，醚类，如四氢呋喃，乙醚或二噁烷，或醇类，如甲醇或乙醇，或卤代烃类，如二氯甲烷或四氯化碳，或者是它们的混合物，如有必要还可以加入水。优选的溶剂是四氢呋喃，甲醇和二氯甲烷。适用于该环合反应的碱是碱金属醇盐，碱金属氨基化物或碱金属氢化物，例如，乙醇钠，甲醇钠，丁醇钾，丁醇钠或丁醇锂，氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，氢化钠，二异丙基氨基锂，丁基锂，或氢氧化铵，例如，四甲铵氢氧化物。优选的碱是二异丙基氨基锂，甲醇钠，氢氧化锂或四甲铵氢氧化物。根据所采用的碱和反应条件，可以控制形成通式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物产物。置于甲醇中的上述碱金属，醇盐和碱金属氢氧化物对环合反应起着特别有利的作用，而且，在2-相转移反应条件下，例如，以四甲铵氢氧化物为碱，可以优先得到通式(Ⅳ)化合物。反应温度在-70℃至+40℃之间，该反应最好在-65℃至+30℃之间进行。为进行该环合反应，每摩尔起始化合物需要采用1至5，最好是1至2.5摩尔的碱。该环合步骤既可在常压下进行，也可在加压或减压下进行，但该环合步骤一般在常压下进行。采用惯用的还原剂(如金属氢化物，复合氢化物)或采用有机铝化合物可以将酮官能团还原成羟基官能团。优选的还原剂是硼氢化钠，硼氢化锌，三-仲丁基-硼氢化锂或丙醇铝。适用于该目的溶剂是在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂。它们最好包括卤代烃类，例如，二氯甲烷，醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或醚类，例如，乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或酰胺类，例如，六甲基磷酸三酰胺，或二甲基甲酰胺，或乙酸或二甲氧基乙烷。也可以采用上述溶剂的混合物，用于该还原反应的催化剂一般是质子酸。它们最好是无机酸，例如，盐酸或硫酸，或者是含有1至6个碳原子，任意地被氟、氯和/或溴取代的有机羧酸，例如，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸或丙酸，或者是含有C1-4烷基或含有芳基的磺酸，例如，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸。可以采用过氧化氢或碱(如氢氧化钠)或水破坏掉过量的还原剂。该还原反应的反应温度是-10℃至+100℃，最好是0℃至80℃该还原反应可在常压下进行，但也可以在加压或减压下进行。一般该还原反应在常压下进行。从道理上讲，在将通式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物中的C(7)酮还原成C(7)-羟基官能团的过程中，正是由于采用了硼才形成了另一个手性中心，并且由此得到两个非对映体。通过选择还原剂，可以使该还原反应具有立体专一性，或者可以增加其立体选择性。例如，如果用硼氢化钠/四氢呋喃或硼氢化钠/甲醇还原通式(Ⅳ)化合物，可以立体专一性地获得所期构型的异构体(3S，4R，5R，7S)(黄皮酰胺和衍生物)。尽管在通式(Ⅲ)酮的反应中，通过选择反应条件和还原剂在一定程度上可以控制产物中所得各异构体的比例，但是，采用下述方法可以提高反应的立体选择性，使其朝着有利于生成所期构型(3S，4R，5R，7S)异构体(新黄皮酰胺和衍生物)的方向发展，收率＞90%，具体方法是通过保护羟基(通式(Ⅲ)与2，3-二氢吡喃反应)使通式(Ⅲ)化合物转化为通式(Ⅴ)化合物，然后用硼氢化钠/四氢呋喃或三-仲丁基硼氢化锂将后者还原即可。在前述某上惰性溶剂中(最好是在二氯甲烷中)，在催化剂(如对甲苯磺酸吡啶盐)存在下，于室温，常压下进行与2，3-二氢吡喃的醚化反应。通式(Ⅱ)化合物是新化合物，并且可由下述方法制得采用惯用方法氧化羟基，先得通式(Ⅵ)化合物转化为通式(Ⅶ)化合物，通式(Ⅵ)为 式中R2的定义如前，式(Ⅶ)为 式中R2的定义如前，然后采用已知方法进行环氧化反应，或者采用常规方法，先用式(Ⅸ)胺将通式(Ⅷ)化合物酰胺化，得到通式(Ⅹ)化合物，式(Ⅷ)为 式中R2的定义如前，式(Ⅸ)为 式(Ⅹ)为 式中R2的定义如前，然后按惯用方法将羟基氧化。下列反应式说明了这一反应的过程 适用于羟基氧化反应的溶剂是在该反应条件下不发生改变的惯用有机溶剂。优选溶剂包括烃类，例如，苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或矿物油馏份，醚类，例如，乙醚，四氢呋喃或二噁烷，醚类，例如，甲醇，乙醇或丙醇，卤代烃类，例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳或1，2-二氯乙烷，冰乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅰ）黄皮酰胺，新黄皮酰胺和它们的衍生物的方法通式（Ⅰ）为＊＊＊，（Ⅰ）式中Ｒ↑［１］一代表下式基团＊＊＊（黄皮酰胺３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）或一代表下式基团＊＊＊（新黄皮酰胺３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）或 一代表下式基团＊＊＊Ｒ↑［２］一代表氢，氟，氯或溴。该方法的特征在于：通式（Ⅱ）化合物先在隋性有机溶剂中，在碱存在下环合，形成式（Ⅲ）和（Ⅳ）两个异构体，式（Ⅱ）为＊＊＊，（Ⅱ）式中Ｒ↑［２］－代表氢，氟 ，氯或溴，式（Ⅲ）和式（Ⅳ）为＊＊＊，＊＊＊式中Ｒ↑［２］的定义如前，并且随后采用下述步骤之一ａ）将通式（Ⅳ）化合物进行立体专一性还原，得到通式（Ⅰ）化合物，式中Ｒ↑［１］代表下式基团＊＊＊（黄皮酰胺）或者ｂ ）根据所选择的反应条件和的还原剂，将通式（Ⅲ）化合物还原成通式（Ⅰ）化合物，式中Ｒ↑［１］代表下式基团之一＊＊＊，＊＊＊或者ｃ）使通式（Ⅲ）化合物与２，３－二氢吡喃反应，得到通式（Ⅴ）化合物＊＊＊，（Ⅴ）式中Ｒ↑［２ ］的定义同前，并且，继之将该产物进行立体选择反应，得到通式（Ⅰ）化合物，式中Ｒ↑［１］代表下式基团，＊＊＊并且，根据需要，采用惯用层析法分离异构体。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄亮，刘庚涛，
申请(专利权)人：拜尔公司，中医学科学院，
类型：发明
国别省市：DE[德国]