本发明专利技术提供了一类具有如下通式所示结构的８，８－二取代－１３，１３ａ－二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐、其用途以及包括该衍生物的药物组合物。所述８，８－二取代－１３，１３ａ－二氢小檗碱衍生物对肌肉细胞有促进葡萄糖吸收的作用，整体动物试验表明该类化合物具有改善糖耐量和胰岛素抵抗、减轻肥胖、缓解脂肪肝等功效，且生物利用度高，增强了体内的药效，同时在酸性条件下结构稳定。该类化合物可用于治疗２型糖尿病、肥胖症、脂肪肝或其并发症。
【技术实现步骤摘要】
,-二取代-13,13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途的制作方法
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体而言，涉及可作为胰岛素增敏剂 的，- 二取代-13，13a- 二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和医药用途。
技术介绍
从上世纪五十年代起，一些专家学者和医务人员对临床上广泛使用的黄连素进行 了大量抗糖尿病的动物实验和临床试验，发现黄连素除了抗菌也可以治疗糖尿病及其并发 症。最近，在现代的动物模型上确证了其抗糖尿病的效果，并进一步研究发现其作用机制为 通过提高ADP/ATP的比值，促进AMPK磷酸化，从而促进肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收和 禾Ij 用。 药理试验结果显示黄连素的起效剂量很大(每天560mg/kg)，为获得活性更强、毒性更低并 具有自主知识产权的药物候选物，值得进一步的结构优化。本专利技术人首先合成了如下所示的3个系列小檗碱类(BBR analogues)、二氢小檗 碱类(DHBBR analogues)和四氢小檗碱类(THBBR analogues)共计40多个化合物/。、f 丨丫八]R1 W、R” 么,、丨1I1 γ 0 ⑶ VuArs ^cVtr5Χχ: Λ5Γ: Λ5γ；3 ^i::小檗碱类似物二氢小檗碱类似物四氢小檗碱类似物在L6肌肉细胞上进行葡萄糖吸收和AMPK磷酸化水平测试，发现小檗碱类化合物 的促进葡萄糖吸收和提高AMPK磷酸化水平的活性都比小檗碱差；二氢小檗碱类的活性与 小檗碱相当；四氢小檗碱的活性则大大降低，是小檗碱的30%左右。应用Chemdraw ultra 10软件计算了小檗碱类和二氢小檗碱类的油水分配系数IogP分别为-0. 92和3. 。按 Lipinski' s的五规则，0 < IogP < 5的化合物一般具有较佳的口服生物利用度，本专利技术 人选了 DHBBR进行了体内的抗糖尿病药效学试验，在高脂饲养诱导的胰岛素抵抗及肥胖小 鼠、大鼠等多种模型上显示比小檗碱提高6倍多的疗效改善糖耐量和胰岛素抵抗，减轻肥 胖及降低血浆中的自由脂肪酸和甘油三酯、缓解脂肪肝。本专利技术人对BBR和DHBBR进行了初步的药代动力学研究。大鼠灌胃给予BBR后， 在血浆中检测不到原形药物，推测该药灌胃给药后，体内发生首过代谢或发生了化学变化。 灌胃给予DHBBR后，血浆中DHBBR可检测到5h，而代谢物BBR血浆浓度可监测到24h。将 BBR和DHBBR的AUC和Cmax加和后进行绝对生物利用度计算，以AUC。_t计算，大鼠灌胃给予 DHBBR后，绝对生物利用度为2. 65%。DHBBR的口服生物利用度比BBR有所提高，但还是很低，分析原因是DHBBR在胃酸 性条件下易氧化成BBR。因此有必要通过进一步的结构修饰获得活性保留，同时又具有在酸性条件下结构稳定的二氢小檗碱衍生物。
技术实现思路
为解决上述问题，提出了本专利技术。因此，本专利技术的目的在于提供一类，- 二取代-13，13a- 二氢小檗碱衍生物或其 生理上可接受的盐，其具有在酸性条件下化学结构稳定、促进肌肉细胞对葡萄糖吸收的活 性、高的口服生物利用度、强的体内抗糖尿病活性；本专利技术的另一目的在于提供一种包含上述，_ 二取代-13，13a-二氢小檗碱衍生 物或其生理上可接受的盐的药物组合物；本专利技术的还一目的在于提供上述，- 二取代-13，13a- 二氢小檗碱衍生物或其生 理上可接受的盐在制备用于治疗2型糖尿病、肥胖症、脂肪肝或其并发症的药物中的用途。本专利技术提供如下通式(1)所示的，-二取代-13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生 理上可接受的盐 (1)其中，R^R2各自独立地为H、OlC1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R1、R2 连接成为-O-CH2-O-；R3 SC1-C4 烷基；R4, R5各自独立地为H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R4、R5连接成 为-O-CH2-O-；或者如下通式(2)所示的，-二取代-13，13a_ 二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受 的盐 (2)其中，R^R2各自独立地为H、OlC1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R1、R2 连接成为-O-CH2-O-；R3 为 CN 或 COOR6, R6 为 C1-C4 烷基；R4> R5各自独立地为H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R4、R5连接成 为-O-CH2-O-；或者如下通式(3)所示的，- 二取代-13，13a- 二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受 的盐 其中，R1、R2各自独立地为H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R1、R2 连接成为-O-CH2-O-；R3为C1-C4烷基、C1-C4酰氧基或芳香基；R4, R5各自独立地为H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基，或R4、R5连接成 为-O-CH2-O-。在本专利技术优选的实施方案中在通式(1)中R1, R2各自独立地为H或C1-C2烷氧基，或礼、R2连接成为-O-CH2-O-；R3 为 C1-C3 烷基；R4, R5各自独立地为C1-C2烷氧基；在通式(2)中R1, R2各自独立地为H或C1-C2烷氧基，或礼、R2连接成为-O-CH2-O-；R3 为 CN 或 COOR6, R6 为 C1-C2 烷基；R4, R5各自独立地为C1-C2烷氧基；在通式(3)中R1, R2各自独立地为H或C1-C2烷氧基，或礼、R2连接成为-O-CH2-O-；R3为C1-C2烷基或苯基；R4, R5各自独立地为C1-C2烷氧基。进一步优选，本专利技术的，- 二取代-13，13a- 二氢小檗碱衍生物选自如下表所示 的化合物1-10中 本专利技术的，- 二取代-13，13a- 二氢小檗碱衍生物可通过如下的合成方法合成 R3=垸基或酰基R3 = CN或COOEt-氧取代二氢小檗碱在三氯氧磷中回流得到重要中间体-氯小檗碱。-氯小檗 碱和不同的格式试剂反应，得到位二烷基取代二氢小檗碱，即通式(1)化合物；-氯小檗 碱和不同的伯胺反应，生成不同的亚胺化合物，即通式(3)化合物；-氯小檗碱与丙二酸二 乙酯或丙二腈反应就可以得到位形成双键的二氢小檗碱类似物，即通式(2)化合物。根据本专利技术，本专利技术提供包含治疗有效剂量的，_ 二取代-13，13a- 二氢小檗碱 衍生物或其生理上可接受的盐的药物组合物，该组合物可以进一步包括药学上的常规辅 料，例如赋形剂、甜味剂等。本专利技术的，_ 二取代-13，13a- 二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐，具有 促进肌肉细胞对葡萄糖吸收的活性，可用于制备用于治疗2型糖尿病、肥胖症、脂肪肝或其 并发症的药物。本专利技术的，_二取代-13，13a-二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐可用于 治疗2型糖尿病、肥胖症、脂肪肝或其并发症，该治疗方法包括向病人给予治疗有效量的， - 二取代-13，13a- 二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐。有益效果本专利技术设计与合成了 ，- 二取代-13，13a- 二氢小檗碱衍生物或其生理上可接 受的盐，其对肌肉细胞有促进葡萄糖吸收的作用，整体动物试验表明，该类化合物具有改善 糖耐量和胰岛素抵抗、减轻肥胖、缓解脂肪肝等功效，且生物利用度高，增强了体内的药效， 同时在酸性条件下结构稳定。该类化合物可用于治疗2型糖尿病、肥胖症、本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下通式（１）、（２）或（３）所示的８，８－二取代－１３，１３ａ－二氢小檗碱衍生物或其生理上可接受的盐： ＊＊＊ （１） 其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自独立地为Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］连接成为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］各自独立地为Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］连接成为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； ＊＊＊ （２） 其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自独立地为Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］连接成为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； Ｒ↓［３］为ＣＮ或ＣＯＯＲ↓［６］，Ｒ↓［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］各自独立地为Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］连接成为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； ＊＊＊ （３）其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自独立地为Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］连接成为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－； Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基或芳香基； Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］各自独立地为Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基，或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］连接成为－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡立宏，李佳，章涵堃，李静雅，陈安丰，程哲，吴芳，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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