具有抗变应性活性的噻唑烷羧酸酰胺衍生物的制备方法技术

式（Ⅰ）化合物：（其中Ｒ＋［１］是任意取代的吡啶基；Ｒ＋［２］是氢原子、或任意取代吡啶基；Ｒ＋［３］是氢原子或各种有机基团；Ｒ＋［４］是氢或烷基；Ａ是亚烷基；和Ｚ是取代哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，其中至少被二取代甲基、甲氧基或亚甲基所取代，每个取代基是苯基或杂环基）；和药学上可接受的盐，有抗变应性、止喘和抗ＰＡＦ活性。也提供获得该过程的方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一系列新的噻唑烷羧酸酰胺衍生物，它们不仅有抗变应性和止喘的活性，而且有抗PAF活性。本专利技术也提供使用这些化合物的方法和组合物，及制备这些化合物的方法。人们已经知道具有抗变应性活性的一系列化合物，同时也知道具有杂环烷基酰胺结构的化合物有抗变应性活性。PAF(血小板活性因子)显示强的血小板活性和凝聚效应，(PAF这一名称由此而得)。然而，在最近几年，在各种各样的病理过程中，可以看到PAF是潜在地决定性的递质，因此它也有低血压效应并能提高血管渗透性;深信在诱导休克状态方面(如内毒素诱导的休克或过敏性休克)PAF可作为活性剂，并可作为炎症疾病的递质。业已发现在肾炎、心肌梗塞、心绞痛、气喘、心和全身过敏症、胃和肠溃疡、牛皮癣、免疫的和肾的疾病中，PAF能起重要作用。然而，在我们看来，最近需要开发一种不仅具有抗变应性活性，而且具有与抗变应性活性协同活性(如PAF拮抗作用)的抗变应剂，对满足这种要求的药物到目前还没有投入市场。例如，虽然已经知道某种噻唑烷衍生物(如下面所示化合物(A))(USP 4，987，132所描述的)具有PAF拮抗作用，但它们的抗变应性活性是非常弱的。在同一篇美国专利中所描述的另一个现有技术的化合物具有抗PAF活性，但它们的抗变应性活性或者很弱，或者不存在此效应。 现在我们惊奇地发现一系列的化合物，这些化合物结合了很强的抗变应性、止喘和抗PAF的活性，同一化合物中都有这些活性，这样一种结合活性，就我们所了解，是迄今未知的。而且本专利技术化合物有足够低的毒性，使这些化合物在用于治疗和予防尤其是人体内的疾病方面具有潜在的价值。因之，本专利技术目的是提供一系列新的噻唑烷羧酸酰胺衍生物。具体地说本专利技术目的是提供这样的化合物，它不仅有抗变应性和止喘活性，而且有抗PAF活性。本专利技术的其它目的和优点在下面叙述过程中是显而易见的。本专利技术化合物是下面结构式(Ⅰ)的那些噻唑烷羧酸酰胺衍生物和其药学上可接受的盐。 其中R1代表未取代或是取代的吡啶基，取代的吡啶基至少被一个选自1到4个碳原子的烷基和1到4个碳原子的烷氧基取代基所取代。R2代表氢原子、1到4个碳原子的烷基、未取代或取代的吡啶基、取代的吡啶基至少被一个选自1到4个碳原子的烷基和1到4个碳原子的烷氧基取代基所取代。R3代表氢原子、1到4个碳原子的烷基、2到5个碳原子的烷氧基羰基，芳烷氧基羰基(其中烷基部分有1到4个碳原子，芳基部分定义如下)芳氧基羰基(其中芳基部分定义如下)，脂肪羧酸酰基(有1到5个碳原子)，脂肪羧酸酰基(有2到5个碳原子并至少被一个卤原子所取代)、芳基羰基(其中芳基部分定义如下)，1到4个碳原子的烷基磺酰基，芳基磺酰基(其中芳基部分定义如下)，或-B-NR5R6基(其中B代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和R5和R6各选自于氢原子和1到4个碳原子的烷基基团);所说芳基基团有6到10环原子，是未取代的或取代的，取代的芳基基团至少被一个选自1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基及卤原子所取代;R4代表氢原子或1到4个碳原子的烷基基团;A代表2到7个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表下式基团(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)，其中一个或一个以上的环原子被1到4个碳原子的烷基基团所取代; 其中R7和R8各选自未取代苯基、取代苯基(取代的苯基至少被一个选自如下定义取代基(a)所取代)和芳杂环基(有5或6个环原子，其中有1或2个是选自氮、硫、氧的杂原子)，所说的芳杂环基是未取代的或至少被一个选自如下定义的取代基(a)所取代;所说取代基(a)选自1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基，卤原子和1到4个碳原子的卤代烷基基团。E代表直接相联的碳-碳单键或氧原子(-O-);和m是2或3;本专利技术提供在哺乳动物中(例如人体中)用于治疗或予防涉及组胺或PAF的病症(如过敏或气喘)的组合物，它包括与药物可接受的载体或稀释剂在一起混合的有效量的抗组胺或抗PAF剂，其中抗组胺或抗PAF剂是至少选自式(Ⅰ)化合物中的一个化合物和其药学上可接受的盐。本专利技术还提供在哺乳动物(例如人体)中用于治疗或予防有关组胺病症(如过敏或气喘)的方法，它包括对所说哺乳动物施予有效量的抗组胺剂，其中抗组胺剂至少是选自式(Ⅰ)化合物中一个化合物和其药学上可接受的盐。本专利技术也提供制备本专利技术化合物的新方法，该方法较详细描述如下。在本专利技术化合物中，当用R1或R2所代表吡啶基上的取代基是烷基时，或当R2、R3、R4、R5、R6，取代基(a)，芳基上的或所说的式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)上的取代基是烷基基团时，它们是有1到4个碳原子的直链或支链的烷基基团。这些基团例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、其中甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和仲丁基是优选的，甲基和乙基是更好的优选的，甲基是最好的优选的。当被R1或R2所代表的吡啶基上的取代基是烷氧基时或当取代基(a)或芳基上的取代基是烷氧基时，它们可以是有1到4个碳原子的直链或支链的烷氧基。这些基团的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。其中甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基是优选的，甲氧基和乙氧基是更优选的，甲氧基是最优选的。优选R1是未取代的吡啶基或至少被一个选自1到4个碳原子的烷基取代的吡啶基，较优选的是没有或有1个这样取代基，最优选的是未取代的吡啶基团。R2优选氢原子。当R3代表烷氧基羰基时，其烷氧基部分可以是1到4个碳原子的直链或支链烷氧基，即烷氧基羰基基团本身有2到5个碳原子。这个基团例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基，其中甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基是优选的，甲氧基羰基和叔丁氧基羰基是最优选的。当R3代表芳烷氧基羰基时，烷基部分有1到4个碳原子，并可以是如上所举例的任意烷基基团，芳基部分定义如上，优选苯基或萘基(1或2-萘基)，特别是苯基，可以是取代的或未取代的。如果是取代的，该基团可有一个或一个以上取代基，这些取代基选自1到4个碳原子的烷基或烷氧基(如上面所列例子)和卤原子(如氟、氯、溴、碘原子优选氟或氯原子)。当基团被取代时，原则上讲，对取代基的数目无限制，除非受可取代位置的数目，或可能地被立体障碍所限制。所以，对苯基来说，最大取代基数是5，而萘基最大取代基数是7。但是，一般来说，优选1到3个取代基。在所述及的取代基团及取代基团的数目不另外作规定的情况下，这些类似的考虑都适用。这种芳烷氧基羰基的例子包括苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基、1-，2-和3-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基和1-和2-萘基甲氧基羰基和其取代类似物，如4-氯苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、3-氟苄氧基羰基、4-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3-甲基苄氧基羰基、3-甲氧基苄氧基羰基、4-乙基苄氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、3-乙基苄氧基羰基、3-乙氧基苄氧基羰基、4-丙基苄氧基羰基、4-丙氧基苄氧基羰基、3-丙基苄氧基羰基、3-丙氧基苄氧基羰基、4-丁基苄氧基羰基、4-丁氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的盐的制备方法（Ｉ）其中Ｒ↑［１］代表未取代的吡啶基或者被至少一个有１到４个碳原子的烷基和／或１到４个碳原子的烷氧基所取代的吡啶基；Ｒ↑［２］代表氢原子、１到４个碳原子的烷基、未取代的吡啶基或至 少被一个有１到４个碳原子的烷基和／或１到４个碳原子的烷氧基所取代的吡啶基；Ｒ↑［３］代表氢原子，１到４个碳原子的烷基、２到５个碳原子的烷氧基羰基、芳烷氧基羰基（其中烷基部分有１到４个碳原子和芳基部分定义如下）、芳氧基羰基（其中芳基部分定 义如下），１到５个碳原子的脂族羧酸酰基，脂族羧酸酰基（有２到５个碳原子并至少被一个卤原子所取代）、芳羰基（芳基部分定义如下）、１到４个碳原子的烷基磺酰基、芳磺酰基（芳基部分定义如下），或式－Ｂ－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］的基团，其中：Ｂ代表 ２到４个碳原子的亚烷基（撑）或亚烷基（叉）；和Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，每个代表氢原子或１到４个碳原子的烷基基团；所说芳基基团有６到１０个环原子，是未取代的或至少被一个有１到４个碳原子的烷基和／或１到４个碳原子的烷氧基和／或 卤原子所取代；Ｒ↑［４］代表氢原子或１到４个碳原子的烷基基团；Ａ代表２到７个碳原子的亚烷基（撑）或亚烷基（叉）；和Ｚ代表下式的基团：（Ⅱ）（Ⅲ）（Ⅳ）（Ⅴ）或式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅴ）的基团，其中一个或 一个以上的环原子被１到４个碳原子的烷基所取代，其中：Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］是相同或不同，每个代表未取代的苯基基团，至少被一个如下定义的取代基（ａ）所取代的取代的苯基基团或芳族杂环基团（有５或６个环原子，其中１或２个是氮和／或氧和／或硫杂原子）所说的芳杂环基团是未取代的或至少被一个如下定义的取代基（ａ）所取代；所说取代基（ａ）选自１到４个碳原子的烷基，１到４个碳原子的烷氧基、卤素和１到４个碳原子的卤代烷基；Ｅ代表直接相联的碳－碳单键或氧原子；和ｍ是２或３；该方法 包括式（Ⅳ）化合物（Ⅵ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］定义如上）或其活性衍生物与式（Ⅶ）化合物反应：（Ⅶ）（其中Ａ、Ｚ和Ｒ↑［４］定义如上），和如果需要，移去保护基团和，如果需要，使式（Ｉ）化合物成盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：福风宏，坂本俊明，杉山充男，山口武，大岛武史，饭岛康辉，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]