苯稠合羟基取代的环烷基和杂环化合物的磺酰胺衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提出上式化合物及其药用盐和药物前体，其制备方法和该制备过程中所用中间体以及其药物组合物和用其进行的治疗方法，式中Ｘ↑［１］，Ａｒ，Ｘ，Ｙ↑［１］，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［５］和ｎ如说明书所述。这些化合物可抑制白三烯产生和／或阻断白三烯受体，因此可用于治疗或预防哺乳动物哮喘，关节炎，牛皮癣，溃疡，心肌梗塞形成以及相关疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及苯稠合羟基取代的脂环和杂环化合物的磺酰胺衍生物，这些化合物可抑制白三烯(leukotrienes)产生和/或阻断白三烯受体，因此可用于预防或治疗哺乳动物的哮喘，关节炎、牛皮癣、溃疡，心肌梗塞形成及相关病症，本专利技术还涉及含这些化合物的药物组合物，这些化合物在治疗上述病症中的用途以及用于合成式Ⅰ化合物的中间体。US4661596涉及下式双取代萘，二氢化萘或四氢化萘 其中虚线表示任意的双键，Ra为2-吡啶基，2-喹啉基，2-吡嗪基，2-喹噁啉基，2-噻唑基，2-苯并噻唑基，2-噁唑基，2-苯并噁唑基，1-烷基-2-咪唑基或1-烷基-2-苯并咪唑基，而Rb为羟基，低级烷氧基，低级烷基或全氟烷基。US5059609涉及取代四氢化萘，苯并二氢吡喃和相关化合物。这些专利提出的化合物据称可抑制脂肪氧合酶并拮抗白三烯D4的作用，因此可用于预防和治疗哮喘。本文所用化学命名法一般遵循“I.U.P.A.C.Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition”，Pergammon Press，New York，1979所规定的原则。本专利技术涉及下式外消旋或旋光化合物及其药用盐和药物前体 其中X1为氢或OHAr为任意取代的5-8圆杂芳基或任意取代的苯稠合的任意取代的杂芳环，其中该杂芳环含1-4个选自氮，氧和硫的杂原子;X选自CH2O，CH2-CH2，CH＝CH，C＝C，CH2S，CH2SO2和CH2SO;Y1选自O，CH2，S，SO，SO2和NR6;R1和R2分别选自氢和任意取代的(C1-C6)烷基;R3选自任意取代的(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，任意卤代的(C1-C6)烷基和任意取代的芳基，其中取代基选自任意卤代的(C1-C6)烷基，卤基，硝基，羧基，N-双取代酰胺和(C1-C6)烷氧基;R5选自(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基和卤素，NO2，CO2R和CONR2;其中每一个R分别选自氢，任意取代的(C1-C6)烷基，环烷基-(C1-C6)烷基，芳基-(C1-C6)烷基和任意取代的芳基;R6为氢或(C1-C4)烷基;n为0或1-4的整数。就易于制备和获得有价值的生物活性而言，在优选的式Ⅰ化合物中R1和R2各自为氢，X为CH2O，Ar为2-，3-或4-吡啶基，喹啉-2-基，7-氯喹啉-2-基，6-氟喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，5-环丁基苯并噻唑-2-基，4-异丙基噻唑-2-基，4-环丁基噻唑-2-基或吡嗪-2-基或R3为三氟甲基，4-甲氧基苯基，3-甲氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，吡啶-2-基或吡啶-3-基，任意卤代的(C1-C6)烷基或任意取代的(C6-C10)芳基，其中所述取代基选自卤素，硝基，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。更优选式Ⅰ化合物中Y1为O，S，NR10或CH2，其中R6如上述。最优选具有如下相关立体化学式的外消旋或旋光化合物 其中R1，R2，R3，R5，Y1，Ar和n如上述，尤其是式ⅠA，ⅠB，ⅠC和ⅠD中Ar为喹啉-2-基，7-氯喹啉-2-基，6-氟喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，4-异丙基噻唑-2-基或4-环丁基噻唑-2-基且R3为三氟甲基的外消旋或旋光化合物。药用酸加成盐包括用HCl，HBr，HNO3，H2SO4，H3PO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H，CH3CO2H，葡糖酸，酒石酸，马来酸和琥珀酸形成的盐，但并不仅限于这些盐。在式Ⅰ化合物含另外的碱性氮原子的情况下，当然可形成二酸加成盐(如二盐酸盐)及常见的一酸加成盐。药用阳离子盐包括钠，钾，钙，镁，铵，N，N′-二苄基乙二胺，N-甲基葡糖胺(meglumine)，乙醇胺和二乙醇胺的盐，但并不仅限于这些盐。苯并二氢吡喃醇，1，2，3，4-四氢喹啉或异喹啉的4-羟基或四氢萘酚的2，3-二氢苯并噻喃基或α-羟基可包括能水解成羟基的酰氧基或烷氧基或磺酰胺可包括能在生理条件下水解成磺酰胺的二磺酰亚胺，它们是常称为“药物前体”类的酯，醚和二磺酰亚胺，这些化合物在医药领域已众所周知并且常为药用盐，其中酯一般用来提高口服吸收性，但无论如何易于在体内水解成母体羟基化合物，而更优选酰氧基中酰基部分为天然L-α-氨基酸的α-氨基酰基，例如 其中R7和R8分别为氢或(C1-C4)烷基或R7和R8与其连接氮原子一起形成吡咯烷，哌啶，全氢化吖庚因或吗啉环;p为1-4的整数;q为1-3的整数;r为2-3的整数;和s为1-3的整数。优选式Ⅰ化合物选自顺式-(±)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-苯基｝甲磺酰胺;顺式-(+)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-苯基｝甲磺酰胺;顺式-(-)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-苯基｝甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3--4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3--4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3--4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3--4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛3-苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3--4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-苯基｝甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式外消旋或旋光化合物及其药用盐或药物前体：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｘ为ＯＨ或Ｈ；Ｙ↑［１］选自单键，Ｏ，ＣＨ↓［２］，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］和ＮＲ↑［６］；Ｘ↑［１］为氢或羟基；Ａｒ为任意取代的５－８圆杂芳基或任意取代的苯 稠合的任意取代的杂芳环，其中该杂芳环含１－４个选自氮，氧和硫的杂原子；其中所述的取代基选自卤素，可为直链、支链或环状或其组合的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，任意取代的芳基或环杂芳基；Ｘ选自ＣＨ↓［２］Ｏ，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］，Ｃ Ｈ＝ＣＨ，Ｃ≡Ｃ，ＣＨ↓［２］Ｓ，ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］和ＣＨ↓［２］ＳＯ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢、卤素、任意取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与所连碳一 起形成３－６圆环烷基或环杂烷基环；Ｒ↑［３］选自任意取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，任意卤代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和任意卤代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，任意取代的芳基，其中所述取 代基选自任意卤代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，卤素，硝基，羧基，Ｎ－双取代甲酰胺和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基；Ｒ↑［５］选自羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］） 烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基基团中的烷基可为直链、支链或环状或其组合，以及卤素；Ｒ↑［６］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；ｎ为０或１－４的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A马发特，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]