具有抗精神病作用的化合物制造技术

用下述通式（Ⅰ）表示的化合物其药理学上可允许的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） ［上式中 ｎ表示２～４的整数、 基Ｗ表示下述式（ｉ）～（ｘｉ）中的任何１个基 ＊＊＊ （ｉ） ＊＊＊ （ｉｉ） ＊＊＊ （ｉｉｉ） ＊＊＊ （ｉｖ） ＊＊＊ （ｖ） ＊＊＊ （ｖｉ） ＊＊＊ （ｖｉｉ） ＊＊＊ （ｖｉｉｉ） ＊＊＊ （ｉｘ） ＊＊＊ （ｘ） ＊＊＊ （ｘｉ） （上述基中， ｍ表示０～２的整数， 常有虚点的实线表示单键或双键、 Ａ表示ＣＨ↓［２］、ＣＨ、Ｎ或ＮＨ、 Ｂ表示ＣＨ↓［２］、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ或Ｓ，但是Ａ及Ｂ不能同时表示Ｎ或ＮＨ、 Ｘ表示ＣＨ、Ｎ、Ｓ或键、 Ｙ表示ＣＨ或Ｎ、 Ｚ表示以下的基 ＊＊＊ （ａ）、＊＊＊ （ｂ）或＊＊＊ （ｃ） 或Ｒ↑［１］表示氢原子、卤素原子、可用卤素原子取代的低级烷基、可取代的苯基、羟基、硝基、低级烷氧基、氨基或氰基、 Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］可以是相同或不同的基，表示氢原子、卤素原子、可用卤素原子取代的低级烷基、低级烷氧基或氨基、氰基，但Ｘ表示键时Ｒ↑［２］不存在，或 Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］一起表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－（其中，ｐ表示３～５的整数）、可以取代的饱和环或者形成杂饱和环）］。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗精神病作用且锥体外路系统副作用小的化合物以及含有此化合物及其药理上可允许的盐的至少一种为有效成分的抗精神病药。以往，作为抗精神病药一直是使用着盐酸氯丙嗪、氯哌啶醇，但是使用这些药物时，要伴随着锥体外路副作用(帕金森氏病等)等的中枢系统及其他副作用，这成为临床上的很大问题。近年来，作为解决上述问题的化合物提出了硫螺旋菌、SM-9018等以及后述的通式(1)中W是亚胺基衍生物的化合物(例如，EP464846号、特开平-235865号、US4968792号、US4956368号、WO9002552号、EP329168号、EP314098号、特开昭63-10786号、特开昭63-83067号、DE3247530号等)。进而，还知道有后述通式(1)中W是-R，R为苯基衍生物的化合物(特申平3-63263号)、亚胺基或酰胺基的化合物(特申平2-4771号)。或者W是具有酰胺基骨架的化合物(例如EP329168号、US4933453号、EP316723号等)、作为W的芳环或杂芳环是不通过杂原子连接的化合物(例如，EP409435号、EP378255号、EP378255号、EP353821号、US4831031号、EP281309号等)。上述的化合物虽然可以减轻成为问题的副作用，但是显示抗精神病作用的用量和显示诱发僵住症作用等的锥体外路系统副作用的用量比比较小，因而希望有一种有效性和副作用能充分分开的药物。本专利技术者发现了某种化合物具有强的抗精神病作用而且锥体外路系统的副作用小，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的在于提供具有抗精神病作用而且锥体外路系统副作用小的化合物。另外，本专利技术的目的在于提供含有上述衍生物而得到的治疗精神病的药物。本专利技术的化合物是用下述通式(1)表示的化合物及药理上可允许的盐。 [上式中，n表示2～4的整数基W表示下述式(ⅰ)～(ⅹⅰ)表示的基中的任何1个。 (上述基中，m表示0～2的整数，带有虚点的点线表示单键或双键、A表示CH2、CH、N或NH、B表示CH2、CH、N、NH或S，但是A及B不能同时表示N或NH、X表示CH、N、S或键、Y表示CH或N、E表示以下的基 R1表示氢原子、卤原子、可用卤原子取代的低级烷基、可取代的苯基、羟基、硝基、低级烷氧基、氨基或氰基、R2及R3可以为相同的基或不同的基，表示氢原子、卤原子、可用卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基或氨基、氰基，但X表示键时R2不存在，或R2及R3一起表示-(CH2)P-(其中，P是3～5的整数)、可以取代的饱和环或杂饱和环)]用上述通式(1)表示的化合物具有强的抗精神病作用而且锥体外路系统副作用小。因此，按照本专利技术可以提供对人体安全的抗精神病药物。通式(1)的化合物在本说明书中，所称的作为基或基的一部分的“低级烷基”或“低级烷氧基用语是指基的直链或支链的碳原子数为1～6，优选的是1～4的烷基或烷氧基。另外所称卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。通式(1)中的W代表用前述(ⅰ)～(ⅹⅰ)表示的基。这些基中R1、R2及R3表示可用卤原子取代的低级烷基的优选例子，可举出三氟甲基、单氟甲基等，作为可以取代的苯基的取代基，其优选的例子有低级烷氧基、硝基、氰基、酰氨基等。另外，用式(ⅱ)、(ⅴ)、(ⅵ)及(ⅷ)表示的基中的R2及R3可一起形成-(CH2)P-(其中P表示3～5的整数)。即，R2及R3一起形成饱和环，特别在(ⅱ)式中，X或Y是N或者S原子时，形成5～7元的杂饱和环。本专利技术化合物的优选例子可以举出如下式(ⅰ)中-A……B-是亚乙烯基、-CH＝N-或-CH2CH2-、式(ⅱ)中基-X(-R2)＝Y(-R3)-(CH2)m-是-(CH2)-(即X(-R2)＝Y(-R3)＝CH2、而且m＝2)，此外，X和Y分别表示CH及CH或N，R2和R3一起形成-(VH2)4-，而且m是1或2、式(ⅲ)中R1是氢原子或甲基、带有虚线的六元环是饱和六元环、式(ⅳ)中R1是氯原子的、式(ⅴ)中R1是氢原子、R2和R3一起形成-(CH2)4-或者R1、R2及R3都是氢原子、式(ⅵ)中R1是氢原子或苯基、R2及R3是氢原子、R2和R3连接的碳间的键是单键、式(ⅶ)中Z表示基(a)～(c)中的任何一个、m是0或2、R1是氢原子、氯原子或氟原子、式(ⅷ)中，R2和R3一起形成-(CH2)4-、式(ⅸ)中，R1是氢原子或氟原子、式(X)中，R1是氢原子或氟原子、及式(ⅹⅰ)中，R1是氢原子或氟原子、R2是氢原子或甲基。另外，本专利技术化合物的特别优选化合物群是上述通式(1)中W为用下述式(11)表示的基的化合物。 (上式中、m表示0～2的整数、Z是与上式(ⅶ)中的定义相同、D表示邻位亚苯基或下述的基 E表示键、亚乙烯基、邻位亚苯基或下述的基 R1、R2、R3、X及Y表示与上述定义相同、但是，在D表示基(g)，而且E表示基(1)时，R1及R3一起表示-(CH)q-(其中q表示3～5的整数)，可以形成可以取代的饱和环。)进而本专利技术优选化合物群的具体例子可以举出如下1--丁基]-2(1H)-喹啉酮、9--丁基]-咔唑、1--丁基]-2-哌啶酮、1--丁基]-螺旋、1--丙基]-2(1H)-喹啉酮、5--丁基]-10，11-二氢-5H-二苯并氮杂 、5--丁基]-5，6，11，12-四氢-二苯并吖辛因-6-酮、1--丁基]-3-氯-吲唑、5--丁基]-6-(5H)-菲啶酮、6--丁氧基]-菲啶、2--丁基]-1-苯基-3-吡唑烷酮、9--丙基]-咔唑、1--丁基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、1--丙基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、1--己基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、1--丁基]-3-甲基-全氢化苯并咪唑-2-酮、1--丙基]-3-甲基-全氢化苯并咪唑-2-酮、1--丁基]-全氢化苯并咪唑-2-酮、3--丁氧基]-4，4a，5，6，7，8-六氢肉啉、1--丁基]-1H-喹恶啉-2-酮、2--丁氧基]-喹恶啉、1--丁基]-全氢化吡啶并-嘧啶-2-酮、1--丁基]-全氢化喹啉-2-酮、1--丁基]-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮、4--丁氧基]-2-甲基喹唑啉、9--丁基]-3-氯咔唑、9--丁基]-3，6-二氯咔唑、9--丁基]-2-氯咔唑、9--丁基]-4-氯咔唑、9--丁基]-3-氟咔唑、9--丁基]-2-氟咔唑等。本专利技术的化合物包括了其的盐，作为这些盐可以举出医学上可允许的非毒性盐。例如盐酸盐类的氢卤酸盐、硫酸盐类的无机酸盐、草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸类的有机酸盐、甘氨酸类的氨基酸盐等。优选的是盐酸盐。通式(1)化合物的制造本专利技术的化合物可用以下所述的方法制造(A法和B法)。按照本专利技术第1种方法(A法)，通式(1)的化合物用下述通式(111)表示的化合物Hal-(CH2)n-W (111((上式中，W及n与上述通式(1)定义的相同、Hal表示卤原子)与用下述通式(Ⅳ)表示的化合物 (Ⅳ)在不影响反应的溶剂中(例如无水乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在酸清除剂及根据情况有少量的碘化钾或碘化钠的存在下，在20～110℃，优选的是20～80℃的反应温度下，通过反应1～24小时，通常2～4小时后而得到的。另外，作为用于上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：福田芳正，佐佐木锐郎，中谷优子，市丸保幸，今西泰一郎，
申请(专利权)人：明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：