多取代的2-氨基-噻唑衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及用式（Ⅰ）化合物及其药用盐和溶剂化物制备这样的药物产品，该药物产品用来治疗疾病，该疾病的治疗需要由对缩胆囊素受体的整个或部分激动作用产生的刺激。式（Ⅰ）中各基团定义详见说明书。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用噻唑衍生物制备药物产品。本专利技术还涉及新的噻唑衍生物，其制备方法和含它们的药物产品。更具体讲，本专利技术涉及在胰淀粉酶试验中缩胆囊素(CCK)受体的新激动剂。CCK是一种广泛分布于脑，尤其分布于皮质，纹状体，海马，大脑前盖，隔膜和下丘脑中的肽。CCK也可通过小肠以外周水平分泌;其作用可自己证明，具体讲有刺激囊状收缩，增加胆汗分泌，控制胰酶分泌，对胃收缩的作用和对肠道蠕动的作用。其在一些情况下可对动脉血压有作用并可影响免疫系统。CCK与多巴胺共存于一些中枢神经元中。其也可参加包括乙酰氯，GABA(4-氨基丁酸)，5-羟色胺，opioids，生长激素，物质P和离子通道等的机理中。服用CCK会引起生理变化，即上睑下垂，低温，低血糖和僵住症，和行为变化，即运动功能降低，探索活性降低，痛觉缺失，学习能力变化，性行为变化和对食物的饱满感。因此CCK-受体激动剂可用作治疗下面一些疾病的药物产品饮食疾病，肥胖和糖尿病，情绪，性行为和记忆行为有关的疾病，精神分裂症，精神症，帕金森疾病和各种肠胃道系统疾病(见Drogs of future，1992，17(3)，197-206)。CCK一受体激动剂在一些文献中有记载，例如具有这些性质的一些产品记载于EP-A-0，383，690，WO90/06，937和EP-A0，376，849。专利申请EP-A0，432，040记载了对CCK A受体和CCK B受体有亲和性的酰氨基噻唑化合物。在该申请中要求的一些化合物具体是按作为CCK A-和CCK B-受体拮抗剂来记载的。现已出人意料地发现一系列酰氨基噻唑化合物(其中一些被包括在EP-A-0，432，040中)对CCK受体具有潜在激动活性，因此，它们可用来制备激动CCK的药物产品。因此，按本专利技术一个方面，本专利技术主题是用式(Ⅰ)N-(2-噻唑基)-吲哚基羧酰胺或N-(2-噻唑基)喹啉羧酰胺，及其药用盐和它们的溶剂化物 来制备药物产品，该药物产品用于治疗病理征状，而该病理症状的治疗需要由对缩胆囊素受体的全身或局部激动作用所产生的刺激，式(Ⅰ)中，其中Y为下式3-喹啉基或2-吲哚基 其中R为氢，乙酰基或基CH2COOR′，R′为氢或C1-4烷基;-X为(杂)芳基，其选自4-氯-2，6-二甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-甲基苯基，2，4，5-三甲氧苯基，4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-乙基苯基，2，4，6-三甲氧-5-氯苯基，2，4，6-三甲氧-3-吡啶基，2，4-二甲氧-6-甲基-3-吡啶基，6-氯-2，4-二甲氧-5-嘧啶基，2，4，6-三甲氧-5-嘧啶基，5-氯-2，4-二甲氧苯基，5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基，2，5-二甲氧-4-甲基苯基，4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧-5-甲基苯基，5-乙基-2，4-二甲氧苯基和2，4-二甲氧苯基;-Z为H，C1-4烷基或苄基;条件是当X为在2位和6位同时有取代基的苯基时或X为在2和4位同时有取代基的吡啶基时或X为在4和6位同时有取代基的5-嘧啶基时，Z必须是氢。在上述式(Ⅰ)化合物中，一些没在文献中记载，并因此构成了本专利技术进一步主题。因此，根据本专利技术另一方面，本专利技术涉及新的式(Ⅰ′)酰氨基噻唑衍生物及它们的盐和溶剂化物 其中，Y代表3-喹啉基(a)或下式的2-吲哚基(b) 其中R为氢，乙酰基或基CH2COOR′，R′为氢或C1-4烷基;-X为(杂)芳基，其选自4-氯-2，6-二甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-甲基苯基，2，4，5-三甲氧苯基，4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基，2，4，6-三甲氧-5-氯苯基，2，4，6-三甲氧-3-吡啶基，2，4-二甲氧-6-甲基-3-吡啶基，6-氯-2，4-二甲氧-5-嘧啶基，2，4，6-三甲氧-5-嘧啶基，5-氯-2，4-二甲氧苯基，5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基，2，5-二甲氧-4-甲基苯基，4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧-5-甲基苯基和5-乙基-2，4-二甲氧苯基;-Z为H，C1-4烷基或苄基;条件是当X为在2位和6位同时有取代基的苯基时或X为在2和4位同时有取代基的吡啶基时或X为在4和6位同时有取代基的5-嘧啶基时，Z为H。这些化合物的加成盐是与无机或有机酸和碱所成的盐，优选药用非毒性盐，但用于分离或纯化式(Ⅰ′)化合物的其它盐也是本专利技术主题。Y为基团(b)(其中R为氢或CH2COOH)的式(Ⅰ′)化合物是特别优选的。其中Z代表氢或甲基的式(Ⅰ′)化合物是特别优选的。优选这样的式(Ⅰ′)化合物，其中Y代表基团(b)(其中R为氢或CH2COOH)，Z代表氢或甲基，X′代表芳基，其选自4-氯-2，6-二甲氧苯基，5-氯-2，4-二甲氧苯基，5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基，2，6-二甲氧-4-甲基苯基，2，4-二甲氧-5-甲基苯基和2，4，5-三甲氧苯基(当X′代表4-氯-2，6-二甲氧苯基或2，6-二甲氧-4-甲基苯基时，Z必须是氢)。在上述式(Ⅰ′)化合物中，特别优选的是-N-〔4-(4-氯-2，6-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺和其药用盐和溶剂化物，尤其是盐酸盐，-N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其药用盐和溶剂化物，-N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其药用盐和溶剂化物，-N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺和其药用盐和溶剂化物，尤其是是其三氟乙酸盐，-N-〔4-(5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其药用盐和溶剂化物，-N-〔4-(2，6-二甲氧-4-甲基苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺及其药用盐和溶剂化剂，尤其是盐酸盐单水合物，-N-〔4-(2，6-二甲氧-5-甲基苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其药用盐和溶剂化物，和-N-〔4-(2，4，5-三甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其药用盐和溶剂化物。本专利技术主题还涉及制备式(Ⅰ′)化合物或其官能衍生物的方法，其特征在于将式(Ⅱ)酸Y′-COOH(Ⅱ′)其中Y′代表3-喹啉基(a) 2-吲哚基(b°) 或2-二氢吲哚基(C°) R°为N-保护基或基团CH2COOR″，其中R″为C1-4烷基，在碱存在下，与式(Ⅲ)2-氨基-噻唑 其中X′和Z的定义同上，缩合，得到式(Ⅰ″)化合物 其中X′和Z如上定义，Y′是上述定义的(a)，(b°)或(C°)之一，然后-当式(Ⅰ″)化合物中Y′为(b°)时，将得到的式(Ⅰ″b°)产物 进行适宜N-脱保护或皂化或酸水解;-当式(Ⅰ″)化合物中Y′为(C°)时，将所得式(Ⅰ″C°)产物 在根据需要进行N-脱保护或皂化或酸水解后脱氢，从而得到式(Ⅰ′)化合物，其中Y为基团(b)(其中R为氢或基团CH2COOR′，Z，X′和R1如上定义;且以其本身或其药用盐或溶剂化物形式之一分离出式(Ⅰ′)产物。酸(Ⅱ)的官能衍生物可直接使用，或使用其适宜活化的酸，如其酸酐，一种其混合酸酐或一种其活化的酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）化合物及其可作药用的盐和溶剂化物用于制备药物制品，该制品用于治疗其治疗需要通过全部或部分激动作用刺激缩胆囊素受体的疾病，＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｙ代表３－喹啉基（α）或下式的２－吲哚基＊＊＊其中：Ｒ为氢、乙酰基或Ｃ Ｈ↓［２］ＣＯＯＲ′基团，Ｒ′为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｘ为选自４－氯－２，６－二甲氧苯基、２，６－二甲氧基－４－甲苯基、２，４，５－三甲氧基苯基、４－甲基－２，３，６－三甲氧苯基、２，６－二甲氧基－４－乙苯基、２，４，６－三甲 氧基－５－氯苯基、２，４，６－三甲氧基－３－吡啶基、２，４－二甲氧基－６－甲基－３－吡啶基、６－氯－２，４－二甲氧基－５－嘧啶基、２，４，６－三甲氧基－５－嘧啶基、５－氯－２，４－二甲氧苯基、５－氯－２－甲氧基－４－甲苯基、２，５－二甲氧基－４－甲苯基、４－三氟甲基－２，６－二甲氧苯基、２，４－二甲氧基－５－甲苯基、５－乙基－２，４－二甲氧苯基和２，４－二甲氧苯基的（杂）芳基；Ｚ代表Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苄基；条件是当Ｘ为２－位和６－位同时被取代的苯基时或当 Ｘ为在２－位和４－位同时被取代的３－吡啶基时或当Ｘ为在４－位和６－位同时被取代的５－嘧啶基时，Ｚ必须为氢。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R鲍治格林，R布罗丁，D弗雷海尔，D格利，JC莫里玛德，D奥利尔，
申请(专利权)人：艾尔夫萨诺费，
类型：发明
国别省市：FR[法国]