４－甲基噻唑－５－羧酸的一种制备方法，涉及化工合成技术领域。先将甲酰胺与五硫化二磷混合进行硫代反应；再加入氯代乙酰乙酸乙酯进行合环反应，取有机相加入氧化钠溶液进行水解反应，过滤，取析出的产品，即为４－甲基噻唑－５－羧酸。本发明专利技术生产４－甲基噻唑－５－羧酸的方法有三步反应，即经过硫代、合环、水解得到４－甲基噻唑－５－羧酸。本方法具有操作简单，工艺简单稳定，废水量少，对环境友好，工业化简单可行等优点。发明专利技术人已经用本方法进行了中试，工艺稳定，收率稳定，总收率达到７５％，纯度大于９８％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化工合成
技术介绍
4-甲基噻唑-5-羧酸是合成4-甲基噻唑-5-羧酯类的原料，也是生产4-甲 基噻唑-5-酰氯以及4-甲基-5-羟甲基噻唑的原料，并且是新一代治疗痛风药 非布索坦的关键中间体，非布索坦(Febuxostat)为新一代黄嘌呤氧化酶抑 制剂，临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)，目前已完成所有临床研究，已 经在国外上市。目前合成4-甲基噻唑-5-羧酸的工艺主要有以下几种方法一由乙酰乙酸乙酯先氯化后与硫脲在乙醇/水溶剂中合环，而后 进行重氮化反应脱除氨基，水解后生成4一甲基噻唑一5 —羧酸。方法二由氢氰酸和硫化氢经过高温高压生成硫代甲酰胺，而后与乙酰 乙酸乙酯的氯化产物在乙醇/水溶剂中合环，水解后得到4一甲基噻唑一5 一羧酸。方法三由甲酰胺与五硫化二磷在惰性溶剂中反应，溶剂提取，蒸除溶剂，减压蒸馏得到硫代甲酰胺，而后与乙酰乙酸乙酯的氯化产物在乙醇/水溶剂中合环，水解后得到4一甲基噻唑一5—羧酸。方法四甲酰胺与Japanese试剂反应生成硫代甲酰胺，而后与乙 酰乙酸乙酯的氯化产物在乙醇/水溶剂中合环，水解后得到4—甲基噻唑一 5—羧酸。以上方法都存在不同的优缺点，方法一重氮化反应产生大量废水，并且重氮化反应收率很低；方法二虽然工艺简单，但是要使用剧毒的氰化氢，且 反应过程需要高温高压，对设备要求高，且容易造成氢氰酸外溢，造成对环 境的严重污染；方法三需要用到大量的溶剂，而且单位容积利用率极低，硫 代甲酰胺收率低，使之不能工业化，方法四用到氧硫代化试剂，使硫代甲酰 胺的收率提高，但工艺复杂更加难于实行工业化。
技术实现思路
本专利技术目的在于专利技术一种工艺简单、无废水、生产过程环保、收率高的 。本专利技术先将甲酰胺与五硫化二磷混合进行硫代反应；再加入氯代乙酰乙 酸乙酯进行合环反应，取有机相加入氧化钠溶液进行水解反应，过滤，取析 出的产品，即为4-甲基噻唑-5-羧酸。本专利技术生产4-甲基噻唑-5-羧酸的方法有三步反应，即经过硫代、合环、 水解得到4-甲基噻唑-5-羧酸。本方法具有操作简单，工艺简单稳定，废水 量少，对环境友好，工业化简单可行等优点。专利技术人已经用本方法进行了中 试，工艺稳定，收率稳定，总收率达到75%，纯度大于98%。另，本专利技术硫代反应时，先将甲酰胺溶于溶剂中，所述溶剂为乙醚或四 氢呋喃或石油醚或正戊烷或正己烷或环己烷或氯仿或苯或甲苯或乙酸乙酯 或甲酸乙酯；所述甲酰胺溶与溶剂的摩尔比为1 : 10 50。硫代反应温度为-10 7(TC，所述甲酰胺与五硫化二磷的摩尔比为1 : 0.2 1。优选的硫代反应温度为30 55°C。硫代反应结束后，升温至10 90°C，再加入氯代乙酰乙酸乙酯，反应 完毕后加入水淬灭反应，然后分液，水相再用上述溶剂萃取一次，合并有机 相，蒸除溶剂，得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品。优选的合环反应温度为 75 80°C。所述甲酰胺与氯代乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1 : 0.5 1.5。当有机相温度为40 10(TC时，加入摩尔浓度为5% 40%的氢氧化钠 溶液，保温搅拌至水解反应结束；所述甲酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1 : l 2.5。优选的水解反应温度为85 90°C。在水解反应物中加入活性炭，过滤后，滤液加入摩尔浓度为5%-35%盐 酸，调节pH值至l 5，过滤析出的4-甲基噻唑-5-羧酸；所述甲酰胺与盐 酸的摩尔比为1 : 1 2.5。具体实施例方式实施例一将1摩尔甲酰胺溶于20倍量的乙醚或石油醚，控制温度在-l(TC到35°C 下，逐步加入0.2摩尔的五硫化二磷，反应完毕后，温度控制在10 35"C， 加入1摩尔氯代乙酰乙酸乙酯，反应完毕后加入5倍量的水淬灭反应，分液， 水相再用上述溶剂萃取一次，合并有机相，蒸除溶剂，得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品，控制在85 9(TC加入摩尔浓度为40%的氢氧化钠溶液150 毫升，在此温度下继续搅拌至反应完全。加入活性炭10克，过滤，滤液加 入摩尔浓度为10%的盐酸，调节pH至3。过滤析出的产品，！^NMR(CDCl3): (CH3, s, 2.644,. COOH, s, 13.33,. CH， s, 9.13),纯度98.6 /。；收率72%。实施例二将1摩尔甲酰胺溶于15倍量的四氢呋喃或正戊烷或正己垸中，控制温 度在25。C到5(TC下逐步加入0.5摩尔的五硫化二磷，反应完毕后，温度控 制在60 75。C，加入0.8摩尔氯代乙酰乙酸乙酯，反应完毕后加入10倍量 的水淬灭反应，加入乙酸乙酯分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机 相，蒸除溶剂，得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品，控制在40 10(TC加入摩 尔浓度为20%氢氧化钠溶液250毫升，在此温度下继续搅拌至反应完全。加 入活性炭，过滤，滤液加入摩尔浓度为5% 35%盐酸，调节pH至3。过滤析出的产品，纯度〉98.5%; H'NMR(CDCl3): (CH3, s, 2.644,. COOH, s, 13.33，. CH，s，9.13)，收率71% 。实施例三将1摩尔甲酰胺溶于IO倍量的乙酸乙酯或环己垸或氯仿中，控制温度 在25"C到50'C下逐步加入1摩尔的五硫化二磷，反应完毕后，温度控制在 60 75°C，加入1.5摩尔氯代乙酰乙酸乙酯，反应完毕后加入5倍量的水淬 灭反应，分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，蒸除溶剂，得到 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品，控制在40 100'C加入摩尔浓度为10%氢氧化 钠溶液0.5升，在此温度下继续搅拌至反应完全。加入活性炭10克，过滤， 滤液加入摩尔浓度为5%盐酸，调节pH至1。过滤析出的产品，纯度98.2%; H'顧R(CDCl3): (CH3, s, 2.644,. COOH, s, 13.33,. CH， s， 9.13)，收率65% 。实施例四将1摩尔甲酰胺溶于50倍量的乙酸乙酯或甲酸乙酯或苯或甲苯中，控 制温度在3(rC到55。C下逐步加入0.2摩尔的五硫化二磷，反应完毕后，温 度控制在75 80。C，加入0.5摩尔氯代乙酰乙酸乙酯，反应完毕后加入IO 倍量的水淬灭反应，分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，蒸除 溶剂，得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品，控制在85 9(TC加入摩尔浓度为 15%氢氧化钠溶液0.5升，在此温度下继续搅拌至反应完全。加入活性炭IO 克，过滤，滤液加入摩尔浓度为15%盐酸，调节pH至5。过滤析出的产品， 纯度99.1%; H'NMR(CDCl3): (CH3, s, 2.644,. COOH, s, 13.33,. CH, s, 9.13), 收率76% 。权利要求1、，其特征在于先将甲酰胺与五硫化二磷在溶剂中混合进行硫代反应；再加入氯代乙酰乙酸乙酯进行合环反应，取有机相加入氢氧化钠溶液进行水解反应，过滤，取析出的产品，即为4-甲基噻唑-5-羧酸。2、 根据权利要求l所述，其特征在 于硫代反应时，先将甲酰胺溶于溶剂中，所述溶剂为乙醚或四氢呋喃或石油 醚或正戊垸或正己烷或环己烷或氯仿或苯或甲苯或乙酸乙酯或甲酸乙酯；所 述甲酰胺溶与溶剂的摩尔比为1 : 10 50。3、 根据权利要求2所述，其特征在 于硫代反应温度为-10 7(TC，所述甲酰胺与本文档来自技高网...
【技术保护点】
４－甲基噻唑－５－羧酸的一种制备方法，其特征在于先将甲酰胺与五硫化二磷在溶剂中混合进行硫代反应；再加入氯代乙酰乙酸乙酯进行合环反应，取有机相加入氢氧化钠溶液进行水解反应，过滤，取析出的产品，即为４－甲基噻唑－５－羧酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：成贞辉，江以桦，孙素丽，张业武，赵根根，
申请(专利权)人：扬州哈泰克材料有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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