２－（３－氰基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了两种抗高尿酸血症药物２－（３－氰基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸的晶型及其制备方法。所述晶型的制备方法普遍采用毒性很小的乙醇、乙酸乙酯或者丙酮作为溶剂，安全性比较高。另外，所述的两种晶型在高湿度环境下吸湿性较低，适于制成稳定的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-(3_氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的两种晶型以 及其制备方法。
技术介绍
2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名为非布司他 (Febuxostat)，主要用于高尿酸血症的治疗。EP 513379报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品， 但是没有讲述晶型的问题。在中国专利CN1275126中记载了非布司他具有五种晶型A、B、 C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G晶为水合物。 此篇专利都采用甲醇/水或者异丙醇/水的溶剂体系进行结晶，并且可以根据不同的干燥 方法进行晶型转换。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供两种新的非布司他的晶型，即晶型I和II。本专利技术的另一 种目的在于提供制备非布司他晶型的方法。非布司他晶型I的特征其X-射线粉末衍射图在反射角2 θ约为6.60士0.2，7.20士0.2，11.84士0.2， 12. 82士0. 2，13. 26士0. 2，16. 46士0. 2，17. 82士0. 2，19. 04士0. 2，19. 56士0. 2,21. 94士0. 2， 22. 72 + 0. 2, 23. 80 + 0. 2, 24. 28 + 0. 2, 24. 68 + 0. 2, 25. 88 + 0. 2, 26. 68 + 0. 2, 37. 76士0. 2 (士2为2 θ值可接受的误差范围，以下相同)。其X-射线粉末衍射图谱见图1。非布司他晶型II的特征其X-射线粉末衍射图在反射角2 θ约为4. 78士0. 2，6.82士0.2，8.30士0.2， 9. 58 士 0. 2，11. 74 士0. 2，13. 74士 0. 2，14. 60 士 0. 2，15. 92 士0. 2，16. 68 士 0. 2，17. 56 士0. 2， 21. 26士0. 2,23. 64士0. 2,24. 80士0. 2,25. 20士0. 2,25. 78士0. 2,26. 08士0. 2,26. 66士0. 2， 28. 66士0.2，31. 64士0.2。其X-射线粉末衍射图谱见图2。晶型I是将非布司他与乙酸乙酯加热溶解后，重结晶得到。乙酸乙酯的用量为非 布司他的10 100倍，优选40倍；加热所需的温度约为20 80°C，优选40°C。晶型II是通过将非布司他与乙醇、氢氧化钠溶液加热混合溶解，使其碱化至pH为 8 9，然后用盐酸溶液调节至酸性，pH为2 3，使化合物结晶，过滤干燥后得到产品。上述 过程中乙醇的用量为非布司他重量的10 40倍，优选20 30倍；加热温度为20 80°C， 优选40°C;碱化所用氢氧化钠溶液浓度为0. 5mol/L 2. Omol/L，优选1. Omol/L ；酸化所用盐酸的浓度为O. 5mol/L 4mol/L，优选1. Omol/L0烘干条件为20 80°C，优选50°C。中国专利CN1275126结晶所用的溶剂为甲醇和水，其中甲醇对人体的毒性比较 大，药用的产品对甲醇的残留量要求达到小于0. 03%，而本专利技术中普遍采用毒性很小的乙 醇、乙酸乙酯或者丙酮作为溶剂，所以安全性比较高。另外，经过吸湿性试验的比较，非布司他晶型I在高湿条件下最稳定，晶型II和D 晶略有吸湿性，A晶吸湿性最强，具体数据见下表1。 表1在湿度为75%和92. 5%的条件下放置24小时，各晶型吸湿性<table>table see original document page 4</column></row><table>从表1可见，在湿度较高的环境下，本专利技术提供的晶型I和晶型II，特别是晶型I， 为相对稳定的形态，这种性质说明其适于制成稳定的药物制剂。本专利技术还通过不同的结晶方法得到了与中国专利CNl275126中晶型A、B、D相符的晶型。附图说明本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起 用于说明本专利技术的实质内容，用于更好地理解本专利技术。图1为非布司他晶型I的X-ray粉末衍射图谱；图2为非布司他晶型II的X-ray粉末衍射图谱；图3为非布司他晶型A的X-ray粉末衍射图谱；图4为非布司他晶型B的X-ray粉末衍射图谱；图5为非布司他晶型D的X-ray粉末衍射图谱；具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不对本专利技术构成任何限 制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号X-ray :Cu K-ALPHAl/40kV/60mA实施例1非布司他晶型I的制备方法将非布司他1. 7g加入乙酸乙酯30ml回流溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60°C烘干2小时。得到晶型I样品1. 5g。熔点208 209°C。实施例2非布司他晶型I的制备方法将非布司他0.5g加入乙酸乙酯5ml回流溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60°C烘干2小时。得到晶型I样品0.4g。熔点208 209°C。实施例3非布司他晶型I的制备方法将非布司他1. Og加入乙酸乙酯IOOml加热至20°C溶解，然后搅拌下冷至室温，2 小时后，过滤。60°C烘干2小时。得到晶型I样品0.9g。熔点208 209°C。实施例4非布司他晶型II的制备方法将非布司他4. Og和lmol/L的氢氧化钠溶液16ml、乙醇80ml混合，加热到40°C， 搅拌溶解，PH值为9。冷却至20°C后用lmol/L盐酸19ml，调节pH到2，搅拌30分钟，过滤， 水洗，50°C烘干24小时，得到3. 6g白色固体。熔点201 203°C。实施例5非布司他晶型II的制备方法将非布司他1. Og和lmol/L的氢氧化钠溶液4ml、乙醇IOml混合，加热到78°C，搅 拌溶解。用lmol/L盐酸5ml，搅拌30分钟，过滤，水洗，50°C烘干24小时，得到0. 9g白色固 体。熔点201 203"C。实施例6非布司他晶型II的制备方法将非布司他1. Og和lmol/L的氢氧化钠溶液4ml、乙醇40ml混合，加热到30°C，搅 拌溶解，PH值为9。用lmol/L盐酸4ml，搅拌30分钟，过滤，水洗，50°C烘干24小时，得到 0. 8g白色固体。熔点201 2030C。实施例7非布司他晶型A的制备方法将非布司他2g和丙酮20ml加热回流溶解，搅拌析晶，冷至20°C后再搅拌1小时， 过滤，丙酮洗涤，60°C烘干24小时得Ig白色固体。熔点208 209°C。粉末X-ray 衍射 2 θ 为 6. 64，7. 2，12. 84，13. 26，16. 52，19. 62，21. 98，22. 76， 25. 92，26. 72，29. 20,36. 74。实施例8非布司他晶型B的制备方法将非布司他2g和丙酮20ml加热回流溶解，降温至60°C搅拌30分钟，有固体析出， 停止加热后再搅拌2. 5小时，过滤，5ml乙醇洗涤，25°C真空干燥3小时。得到1. 5g白色固 体。熔点207 209"C。粉末X-ray 衍射 2Θ 为 4. 90，6. 68，7. 26，11. 64，12. 18，12. 86，13. 36，16. 20， 16本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－（３－氰基－４－异丁氧基苯基）－４－甲基－５－噻唑甲酸的晶型Ⅱ，该晶体的Ｘ－射线粉末衍射图在２θ为４．７８±０．２，６．８２±０．２，８．３０±０．２，９．５８±０．２，１１．７４±０．２，１３．７４±０．２，１４．６０±０．２，１５．９２±０．２，１６．６８±０．２，１７．５６±０．２，２１．２６±０．２，２３．６４±０．２，２４．８０±０．２，２５．２０±０．２，２５．７８±０．２，２６．０８±０．２，２６．６６±０．２，２８．６６±０．２，３１．６４±０．２。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：隋强，王小妹，王哲烽，时惠麟，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]