本发明专利技术涉及作用于ＯＲＬ１受体的具有通式（Ｉ）的取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途，其中Ａ和Ｂ相互独立，表示ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ或ＳＯ２，Ｘ代表吲哚基，未取代或单－或多取代的；Ｔ代表（ＣＲ５ａ－ｃＲ６ａ－ｃ）ｎ，ｎ＝１、２或３，Ｑ代表（ＣＲ７ａ－ｃＲ８ａ－ｃ）ｍ，ｍ＝０、１、２或３。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的吲哚衍生物本专利技术涉及取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和 取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途。十七肽(heptadecapeptide)痛敏肽为ORL1 (阿片受体样)受体的内源性配体 (Meunier等，Nature 377，1995，ρ.532-535),其属于阿片受体家族，被发现在脑和脊髓 的许多区域并对ORLl受体具有高度亲和力。ORLl受体与μ、κ和δ阿片受体是同 源的，痛敏肽的氨基酸序列与那些已知的阿片肽有很强的相似性。由痛敏肽诱导的受体 活化通过与GlA)蛋白偶合导致腺苷酸环化酶的抑制作用(Meunier等，Nature 377，1995， ρ.532-535)。用于脑室内(intercerebroventicular)后，痛敏肽在各种动物模型中都展现出 促感受伤害(pronociceptive)和痛觉过敏活性(Reinscheid 等，Science 270, 1995, p.792-794)。这些发现可被解释为应激诱导的痛觉缺失的抑制作用(Mogil等， Neuroscience 75, 1996，p.333_337)。痛敏肽的抗焦虑活性也可在此联系中被证明(Jenck 等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。另一方面，在各种动物模型中也可证明痛敏肽的抗感受伤害(antinociceptive)作 用，特别是在鞘内应用之后。痛敏肽在各种疼痛模型中具有抗感受伤害的作用，如在小 鼠甩尾测试(tail flick test)中(King 等，Neurosci丄ett.，223，1997，113-116)。在神经性 疼痛模型中，同样可检测到痛敏肽的抗感受伤害作用，并且由于在脊神经轴索显微外科 术(axotomy)之后痛敏肽的有效性增强，所述痛敏肽的抗感受伤害作用特别有益。这与 常规阿片样物质相反，其有效性在这些条件下降低(Abdulla and Smith，J.Neurosci., 18， 1998， p.9685-9694)。ORLl受体还与另外的生理学和病理生理学过程的调节有关。这些尤其包括学 习和记忆(Manabe 等，Nature，394，1997，p.577-581)、听力(Nishi 等，EMBO J.， 16，1997，p.1858-1864)和许多另外的过程。Calo 等(Br.J.Pharmacol.，129，2000， 1261-1283)的概要概述了其中ORLl-受体起作用或很可能起作用的适应症或生物学过 程。尤其提到的为镇痛(analgesics)、摄食的刺激和调节、对μ_激动剂如吗啡的作 用、戒断症状的治疗、降低阿片样物质的成瘾潜力、抗焦虑、运动活性的调节、记忆障 碍、癫痫；神经递质释放的调节，特别是谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺，以及因此导致的 神经变性疾病；对心血管系统的影响、勃起的触发、利尿、抗尿钠排泄、电解质平衡、 动脉血压、水分保持障碍、肠能动性(腹泻)、呼吸道的舒张、排尿反射(尿失禁)。也 讨论了作为厌食药(anorectics)、镇痛药(也当与阿片样物质同时给药时)或促智药的激 动剂或拮抗剂的使用。与ORLl受体结合和活化或抑制它的化合物的可能的应用是相应不同的。此 外，但是，阿片受体如μ-受体，还有这些阿片受体的其它亚型，即δ和κ，都在疼痛 治疗领域和其它前述适应症中起着重要的作用。因此希望所述化合物对这些阿片受体也 具有作用。本专利技术的目标是提供作用于痛敏肽/ORLl受体系统的医药产品。现在人们惊讶地发现，具有通式I的取代的吲哚衍生物作用于痛敏肽/ORLl受体系统，适于治疗疼痛、焦虑症和其它疾病。因此，本专利技术提供了具有通式I的取代的吲哚衍生物。权利要求1.具有通式I的取代的吲哚衍生物， X、CTB、N 入A-N2.权利要求1的取代的吲哚衍生物，其中“取代的烷基"和"取代的环烷基"代表氢基团被以下基团取代F、Cl、Br, I、-CN、NH2> NH-CV6 烷基、NH-CV6 烷基-OH、CV6 烷基、N(CV6 烷基)2、N(CV6 烷 基-0H)2、NO2> SH、S-CV6 烷基、S-苄基、O-CV6 烷基、OH、O-CV6 烷基-0H、=ο、ο-苄基、C(ZO)CV6烷基、c( = ο)<χν6烷基、苯基或苄基，“取代的芳基"、“取代的吲哚基"和"取代的杂芳基"代表环系上的一个或多个 氢原子被以下基团取代单次或多次如2、3或4次F、Cl、Br> I、CN、NH2、NH-CV6 烷基、NH-CV6 烷基-OH、N(CV6 烷基)2、N(CV6 烷基-OH)2、NO2> SH、S-CV6 烷 基、OH、O-CV6 烷基、O-CV6 烧基-OH、C( = O)-芳基；C( = 0)(^_6 烷基、C(= O) NHCV6 烷基；C ( = O) -N-吗啉；C ( = O)-哌啶；(C = O) _ 吡咯烷；(C = O)-哌 嗪；NHSO2CV6 烷基、NHCOCV6 烷基、C02H、CH2SO2 苯基、CO2-CV6 烷基、OCF3、 CF3、3.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中A表示CH2,B表示CH2或C =O。4.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中X代表吲哚基，未取代或被以下 基团单-或多取代F、Cl、Br、I、CN、CH3> C2H5、C3H8、NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3、OC2H5、N(CH3)2，或苯基，未取代或被以下基团单-或多取代F、Cl、 Br、I、CN、CH3> C2H5、NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3> OC2H5 或 N (CH3) 2。5.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中 R1和R2相互独立，表示甲基或H。6.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R3代表苯基、苄基、苯乙基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑 基、苯并咪唑基或苄基，未取代或被以下基团单-或多取代F、Cl、Br, CN、CH3、 C2H5> NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3> OC2H5 或 N (CH3) 2 ；乙基、正丙基、2-丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、 环戊基或环己基，各自为未取代的或被OH、OCH3或OC2H5单-或多取代。7.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R4表示H、CH3或苄基。8.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R5a^c 和 R6a-。代表 H。9.权利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中RhRi^相互独立，表示H; CV6烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的， 或基团R7M或R8M之一与吲哚基环X的3位的取代基形成5_、6-或7-元不饱和环， 以生成具有通式Ila-f的结构元件10.权利要求1的取代的吲哚衍生物，选自1N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4"苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺2N-(2-(4-( 二甲基氨基)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式Ⅰ的取代的吲哚衍生物， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ａ和Ｂ相互独立，表示ＣＨ↓［２］、Ｃ－Ｏ或ＳＯ↓［２］， Ｘ代表吲哚基，未取代或单－或多取代的； Ｔ代表（ＣＲ↑［５ａ－ｃ］Ｒ↑［６ａ－ｃ］）↓［ｎ］，ｎ＝１、２或３， Ｑ代表（ＣＲ↑［７ａ－ｃ］Ｒ↑［８ａ－ｃ］）↓［ｍ］，ｍ＝０、１、２或３， Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相互独立，表示Ｃ↓［１－３］烷基或Ｈ或基团Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连同Ｎ原子形成环，并一起表示（ＣＨ↓［２］）↓［３］或（ＣＨ↓［２］）↓［４］；Ｒ↑［３］表示芳基或杂芳基，各自任选通过Ｃ↓［１－３］烷基链连接，各自为未取代或单－或多取代的；或Ｃ↓［１－６］烷基，未取代或单－或多取代的； Ｒ↑［４］表示Ｈ；Ｃ↓［１－６］烷基，支链或非支链、饱和或不饱和、未取代或单－或多取代的；芳基、杂芳基或环芳基，各自任选通过Ｃ↓［１－３］烷基链连接； Ｒ↑［５ａ－ｃ］和Ｒ↑［６ａ－ｃ］相互独立，代表Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］烷基，各自为饱和或不饱和、支链或非支链、未取代或单－或多取代的；Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基或杂芳基，各自为未取代或单－或多取代的；或代表通过Ｃ↓［１－３］烷基链连接的Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基或杂芳基，各自为未取代或单－或多取代的； 或基团Ｒ↑［５ａ－ｃ］或Ｒ↑［６ａ－ｃ］之一与基团Ｒ↑［４］连同氮原子形成５－、６－或７－元环，所述环自身可被取代或为未取代的或可与另外的５－、６－或７－元环稠合，其可为芳香性或非芳香性的； Ｒ↑［７ａ－ｃ］Ｒ↑［８ａ－ｃ］相互独立，代表Ｈ；Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］烷基，各自为饱和或不饱和、支链或非支链、未取代或单－或多取代的；Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基或杂芳基，各自为未取代或单－或多取代的；或代表通过Ｃ↓［１－３］烷基链连接的Ｃ↓［３－８］环烷基、芳基或杂芳基，各自为未取代或单－或多取代的； 或基团Ｒ↑［７ａ－ｃ］或Ｒ↑［８ａ－ｃ］之一与吲哚基环Ｘ的２或３位上的取代基形成５－、６－或７－元不饱和环， 条件是其中Ｒ↑［３］代表在３位被ＯＨ或ＯＣＯＣ↓［１－８］烷基取代的苯基的化合物被排除在保护之外， 为外消旋体；对映异构体、非对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物或单一对映异构体或非对映异构体；碱和／或生理学相容的酸或阳离子的盐的形式。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S顺克，S奥贝尔伯尔施，W恩格尔贝尔格，B松德曼，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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