本发明专利技术涉及一种制备式１化合物的方法，其为在合成药物活性物质达比加群酯中有价值的中间产物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本专利技术涉及一种制备式1化合物的方法CH,该化合物为在合成药物活性物质达比加群S旨(dabigatran etcxilate)中有价值的中间产物。现有技术达比加群酯在现有技术中为已知的，且其最初公开于国际专利申请WO 98/37075中。制备达比加群酯的方法也已知于WO 2006/000353或Hauel等 人(J. Med. Chem, 2002， 45， 1757ff)中。从WO 2006/000353可知，式L化合物在合成达比加群酯中作为中间产物非常重要。本专利技术的目标在于提供适于式L化合物的改良的大规模工业合成的方法。专利技术详述本专利技术涉及一种大规模工业制备下式化合物的方法PH3该化合物任选呈其酸加成盐形式，优选呈其对曱苯磺酸盐的形式，其特征在于在第 一步骤中式2_的二胺与羧酸i在合适偶联试剂的存在下反应，2形成式i化合物在不经分离的情况下将其转化为式i^L氢溴酸盐最终将其转化为式L的脒。为了使式2_化合物反应以形成式i化合物，根据本专利技术优选采用以下步骤。首先将式l化合物溶解于适宜的溶剂中。本专利技术的适宜的溶剂优选为选自下列的溶剂二氯甲烷、二曱基曱酰胺、苯、曱苯、氯苯、四氢呋喃、二喝烷及其混合物，其中优选二曱基曱酰胺和四氢呋喃。根据本专利技术，在作为溶剂这一点上，四氢呋喃尤其重要。每使用lmol的式l化合物，优选使用0.5-1升，尤其优选0.65-0.85升，更优选0.7-0.8升的上述溶剂。除上述溶液外，也制备含有式i羧酸以及上述偶联试剂的另一溶液。为此，根据本专利技术，优选首先将偶联试剂全部溶解于溶剂中，该溶剂优选选自上面提及的溶剂。优选地，使用与溶解式L化合物所用的相同的溶剂。偶联试剂优选选自N,N'-二环己基碳二亚胺、^>^'-羰基二咪唑和羰基-二-(1,2,4-三唑)，而根据本专利技术，优选N，N'-羰基二咪唑和羰基-二-(l,2，4-三唑)，羰基-二-(l,2，4-三唑)尤其重要。每使用lmol的式2J匕合物，优选使用l-2mo1,尤其优选1-1.5 mol,更优选1.05-1.25 mol的上述偶联试剂。优选地，每放入1 mol的式1化合物，优选使用1-3升，尤其优选1.5-2.5升，更优选1.8-2.2升的上述溶剂以将偶联试剂溶解于上述的溶剂中。将由此制得的偶联试剂溶液在环境温度下搅拌或在搅拌下加热至约25-50°C，优选30-40'C，尤其优选32-38。C,且随后与式^的化合物混合。式i化合物优选以0.25至4小时，优选以0.5至3小时，尤其优选以1至2小时的时间分批添加。化合物l的添加优选以现有溶液在恒温下进行。每放入1 mol的式2_化合物，优选使用1-2 mol，尤其优选1-1.5 mol，更优选1.05-1.15 mol的上述式i化合物。在添加式L化合物后，将由此获得的偶联试剂与L的溶液任选再搅拌0.25至4小时，优选0.5至3小时，尤其优选0.5至1小时。在此期间，优选将溶液的温度保持在上述温度范围之一，而该温度尤其优选保持恒定。接着，将由此的溶液添加至已经制备好的式l化合物的溶液中。优选将上述的化合物l的溶液在搅拌下预先加热至约30-65°C,优选40-60。C，尤其优选47-53'C的温度范围。以0.5-5小时，优选l-4小时，尤其优选2-3小时，将所制备的偶联试剂与化合物i的溶液优选计量加入至化合物^的溶液中。在此期间，优选使化合物i的现有溶液的温度保持恒定。在添加完由i及偶联试剂所制得的溶液后，任选通过添加溶剂进一步辨r释反应溶液。若添加更多的溶剂，则优选使用上述溶剂之一，而尤其优选使用已用于制备化合物L的溶液的溶剂。若进一步稀释溶液，则每使用1 mol的式1化合物，优选使用0.1-0.5升，尤其优选0.2-0.3升的上述的溶剂。在添加完由i及偶联试剂所制得的溶液以及添加完任何其它溶液后，将所获得的溶液再搅拌至少1-8小时，优选至少2-7小时，尤其优选至少3-6小时。优选使该溶液保持于上述温度范围之一，且尤其优选使该温度保持恒定。接着，大量溶剂任选在减压下蒸馏除去，每使用lmol的化合物2，尤其优选通过蒸馏除去1-1.8升，尤其优选1.2-1.7升，更优选1.4-1.5升的上述溶剂。溶剂的蒸馏优选在约40-65。C，尤其优选50-60。C的温度范围内进行。若因溶剂的选择而使溶剂不可能在此温度范围内常压下蒸馏除去，则将压力降低直至在指定温度范围内成功地发生蒸馏。任选通过添加另 一溶剂以有利地带走在蒸馏残余物中存在的任何残余量的最初所用的溶剂。若(例如)将四氢呋喃用作上述反应的溶剂，则证实使用乙酸正丁酯为有利的。若在此使用乙酸正丁酯，则其与四氢呋喃一起在减压下在约50-85。C的温度下蒸馏除去。进行蒸馏以使得几乎完全移除先前所用的四氢呋喃且仅剩乙酸正丁酯作为溶剂，蒸馏完成后，将剩余溶液与乙酸混合，优选地，在此使用浓乙酸，尤其是冰乙酸(约99%乙酸)。每使用1 mol的式i化合物，优选使用100-200g (克)，尤其优选120-170g，更优选130-145g的上述浓乙酸。接着，在搅拌下将混合物加热至约65-100°C,优选75-95。C，尤其优选85-90°C,且在恒温下搅拌至少0.5-5小时，优选1.4小时，尤其优选2.3小时。接着，将混合物优选升温至约45-85°C,优选55-80。C，尤其优选65-75°C，且使其与水混合以进一步处理。每使用lmol的式L化合物，尤其优选添加0.5-2升，尤其优选0.75-1.5升，更优选0.9-1.1升的水。任选地，除水以外，也添加NaCl水溶液。若亦添加NaCl，则每使用1 mol的式2_化合物，优选使用20-80g (克)，尤其优选30-60g，更优选40-50g的NaCl。将由此获得的相混合物充分混合且使用常规方法分离除去水相。任选地，将所分离的相以先前所用的有机溶剂再次萃取。通过在减压下蒸馏自有机相移除溶剂。溶剂的蒸馏优选在低于80°C,优选在约60-80°C，尤其优选在70-80°C进行。若因溶剂的选择而使溶剂不可能在此温度范围内在常压下蒸馏除去，则将压力降低直至成指定温度范围内功地在发生蒸馏。剩余的蒸馏残余物含有式i化合物，根据本专利技术，在不经分离的情况下使用下文所述的步骤使其直接进一步反应，以获得式4-Br化合物。将蒸馏残余物与醇混合，优选与乙醇或异丙醇混合，尤其优选与异丙醇混合，且任选略微加热。每使用1 mol的式2_化合物，优选添加0.5-3升，尤其优选1-2.5升，更优选1.5-2升的上述的醇。若将所得混合物加热，则选择优选约25-5(TC,优选30-40。C，尤其优选32-38。C的温度。添加氢溴酸水溶液。尤其优选使用浓氢溴酸水溶液。举例而言，可使用48%氢溴酸水溶液。在恒温下在搅拌下添加足量氢溴酸直至所获得的混合物的pH值小于3，优选小于2，且尤其优选该pH值在0.6-1.3的范围内。在使用上文提及的48%氢溴酸的情况下，例如，每使用lmol的式L化合物，添加0.1-0.3kg,优选0.15-0.25kg,尤其优选0.17-0.21kg的氢溴酸(48%)。在添加完氢溴酸后，将所获得的混合物再搅拌至少5至60分钟，优选至少10至45分钟，尤其优选至少20至30分钟。在此期间，优选使溶液的温度保持本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备下式化合物的方法： ＊＊＊ １ 该化合物任选呈其酸加成盐形式， 其特征在于在第一步骤中式２的二胺与羧酸３在合适偶联试剂的存在下反应， ＊＊＊ 形成式４化合物 ＊＊＊ ４ 在不经分离的情况 下将其转化为式４－Ｂｒ氢溴酸盐， ＊＊＊ ４－Ｂｒ 最终将其转化为式１的脒。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈布勒德，雷纳索博塔，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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