作为整合素抑制剂的二酰基肼衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物及其盐和溶剂化物，其中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］定义如权利要求１。所述化合物可以用作整合素抑制剂，特别是用于预防和治疗循环疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化，用于由血管生成维持或传播的病理过程并用于肿瘤治疗。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式Ⅰ的化合物及其盐和溶剂化物， 其中X 是H2N-C(=NH)-、H2N-C(=NH)-NH-、A-C(=NH)-NH-、Het1-或Het1-NH-,Y 是 -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t-或-(CH2)p-Het2-(CH2)q-,Z 是-(CH2)r-R5,R1、R2彼此独立地是H或A,R3是H、F、Cl、Br、A、OA或OCF3,R4是苯基，其未被取代或被F、Cl、Br、A、OA或OCF3取代，R5是COOH、COOA、CONH2、SO3H、PO3H2或四唑基，Het1是含1至4个氮原子的单或双环杂环，其可以未被取代或被NH2单或二取代，Het2是含1至4个氮原子和/或硫原子的5或6元芳香杂环，其可以未被取代或被F、Cl、Br、A、OA或OCF3单或二取代，A是含1至6个碳原子的烷基，n是0、1、2、3、4、5、6、7或8,m,o,p,q,r,s,t彼此独立地是0、1、2、3、4或5。特别类似的化合物是已知的，例如，见US5741796。本专利技术基于发现了有价值的新化合物，特别是可以用于制备药物的那些化合物的目的。已发现式Ⅰ的化合物及其盐具有非常有价值的药学性质，并具有良好的耐受性。尤其是，它们作为整合素(integrin)抑制剂，并特别抑制αv-、β3-或β5-整合素受体与配体的相互作用，例如，纤维蛋白原与β3-整合素受体的结合。对于整合素αvβ1-、αvβ3-、αvβ5-、αⅡbβ3-和αvβ6-及αvβ8-，这些化合物表现出了特别的活性；具体地讲，发现了这些化合物是玻璃体结合蛋白受体αvβ3的强选择性抑制剂。例如，此作用可以通过J.W.Smith等在J.Biol.Chem.265,12267-12271(1990)中描述的方法证明。血管生成的进行对血管整合素和细胞外基质蛋白间相互作用的依赖性由P.C.Brooks,R.A.Clark和D.A.Cheresh描述于Science,264,569-71(1994)。环肽抑制此相互作用，并因此引起生成血管的血管细胞的编程性细胞死亡(细胞程序死亡)，这种可能性由P.C.Brooks,A.M,Montgomery,M.Rosenfeld,R.A.Reisfeld,T.-Hu,G.Klier和D.A.Cheresh描述于Cell,79,1157-64(1994)。式Ⅰ的化合物阻断整合素受体和配体的相互作用,例如，纤维蛋白原与纤维蛋白原受体(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)的结合，其作为GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，防止肿瘤细胞转移传播。这被如下的观察证实这些化合物能抑制金属蛋白酶结合整合素，因此防止细胞利用此蛋白酶的酶活性。在环-RGD肽抑制MMP-2(基质金属蛋白酶-2)与玻璃体结合蛋白受体αvβ3结合中发现了一个实例，见P.C.Brooks等，Cell,85,683-693(1996)。通过肿瘤细胞与血小板作用形成微凝集物(微血栓)，造成了肿瘤细胞从局部肿瘤传播到血管系统中。这些肿瘤细胞在微凝集物中受到了屏蔽保护，且不会被免疫系统的细胞识别。这些微凝集物本身可以附于血管壁，这样就有利于肿瘤细胞向组织的渗透。因为微血栓的形成是由纤维蛋白原与被激活的血小板上的纤维蛋白原受体结合所介导的，故GPⅡa/Ⅲb拮抗剂可以被看作是活动性肿瘤转移抑制剂。式Ⅰ的化合物可以在人和兽药中用作医疗活性物质，特别是预防和/或治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤疾病、溶骨性疾病如骨质疏松、病理性血管生成疾病如炎症、眼疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、眼组织胞浆菌病、类风湿性关节炎、骨关节炎、发红性青光眼、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管成形术后再狭窄、多发性硬化、病毒感染、细菌感染、真菌感染，在急性肾衰竭和伤口愈合中有助于病愈。在使用了生物材料、移植物、插管或心脏起搏器的手术中，式Ⅰ的化合物可以用作抗菌活性物质。此时，它们具有抗菌防腐作用。抗菌活性的效果可以由P.Valentin-Weigund等在Infection and Immunity,2851-2855(1988)中描述的方法证明。因为式Ⅰ的化合物是纤维蛋白原结合及血小板上的纤维蛋白原受体的配体的抑制剂，故如果例如被放射活性或UV可检查的基团取代，则它们可以用作体内血管系统中血栓检查及定位的诊断试剂。作为纤维蛋白原结合的抑制剂，式Ⅰ的化合物还可以用作研究不同活化阶段中血小板代谢或纤维蛋白原受体的细胞内信号机制的有效辅助手段。必须掺入的“标记”的可检查单位，例如用3H进行同位素标记，允许研究受体结合后上述机制。所用缩略语如下Ac 乙酰基Asp 天冬氨酸Aza-Gly H2N-NH-COOHBOC 叔丁氧羰基CBZ或Z苄氧羰基DCCI 二环己基碳化二亚胺DCM二氯甲烷DIPEA 二异丙基乙胺DMF甲基甲酰胺EDGI N-乙基-N,N′-(二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺Et 乙基Fmoc 9-芴基甲氧羰基Gly甘氨酸HATU 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐HOBt 1-羟基苯并三唑Me 甲基MBHA 4-甲基二苯甲基胺Mtr4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基磺酰基NMPN-甲基吡咯烷酮HONSu N-羟基琥珀酰亚胺OBzl 苄基酯OtBu叔丁基酯Oct辛酰基OMe甲基酯OEt基酯Pbf2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基POA苯氧基乙酰基Sal水杨酰基TBTU0-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N＇-四甲基脲鎓四氟硼酸盐TFA三氟乙酸Trt三苯基甲基式Ⅰ的化合物至少具有一个手性中心并因此可以以多种立体异构体的形式存在。式Ⅰ包括了所有这些形式(例如D和L型)及其混合物(例如DL型)。本专利技术的化合物还包括所谓的前药衍生物，即例如用烷基或酰基、糖或寡肽衍生的并在有机体内快速裂解为本专利技术活性化合物的式Ⅰ化合物。还包括本专利技术化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如，Int.J.Pharm,115,61-67(1995)所描述的。溶剂化物是式Ⅰ的化合物与惰性溶剂形成的加成化合物。例如，溶剂化物为一或二水合物，或与醇如甲醇或乙醇的加成产物。本专利技术还提供了制备权利要求1所述式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征在于a)式Ⅱ的化合物 其中X、Y、R1和R2定义如权利要求1且其中游离的氨基被适宜的氨基保护基保护，与式Ⅲ的化合物反应， 其中Z如权利要求1定义，且其中游离的羟基被适宜的羟基保护基保护，且其中保护基随后除去，或者，b)式Ⅳ的化合物， 其中X和Y定义如权利要求1且其中游离的氨基被适宜的氨基保护基保护，与式Ⅴ的化合物反应， 其中R1、R2和Z如权利要求1定义，且其中游离的羟基被适宜的羟基保护基保护，且其中保护基随后除去；或者，c)通过用溶剂分解或氢解试剂处理，从其一个官能基衍生物中释放出式Ⅰ的化合物，和/或其中式Ⅰ的碱性或酸性化合物通过用酸或碱处理转变为它的一种盐。上述式中，烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还包括戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其盐和溶剂化物，＊＊＊ Ⅰ其中Ｘ 是Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－、Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－、Ａ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－、Ｈｅｔ↑［１］－或Ｈｅｔ↑［１］－ＮＨ－，Ｙ 是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，＊＊ ＊，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－ＣＨ（Ｒ↑［４］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｈｅｔ↑［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－，Ｚ 是－（ＣＨ↓［２］）ｒ－Ｒ↑［５］，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］ 彼此独立地是Ｈ或 Ａ，Ｒ↑［３］ 是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ或ＯＣＦ↓［３］，Ｒ↑［４］ 是苯基，其未被取代或被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ或ＯＣＦ↓［３］取代，Ｒ↑［５］ 是ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＰＯ↓［３］Ｈ↓ ［２］或四唑基，Ｈｅｔ↑［１］ 是含１至４个氮原子的单或双环杂环，其可以未被取代或被ＮＨ↓［２］单或二取代，Ｈｅｔ↑［２］ 是含１至４个氮原子和／或硫原子的５或６元芳香杂环，其可以未被取代或被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ或ＯＣＦ↓［３］ 单或二取代，Ａ 是含１至６个碳原子的烷基，ｎ 是０、１、２、３、４、５、６、７或８，ｍ，ｏ，ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，ｔ 彼此独立地是０、１、２、３、４或５。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1998-7-15 19831710.71．式Ⅰ的化合物及其盐和溶剂化物， 其中X 是H2N-C(=NH)-、H2N-C(=NH)-NH-、A-C(=NH)-NH-、Het1-或Het1-NH-,Y 是 -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t-或-(CH2)p-Het2-(CH2)q-,Z是 -(CH2)r-R5,R1、R2彼此独立地是H或A,R3是 H、F、Cl、Br、A、OA或OCF3,R4是苯基，其未被取代或被F、Cl、Br、A、OA或OCF3取代，R5是COOH、COOA、CONH2、SO3H、PO3H2或四唑基，Het1是含1至4个氮原子的单或双环杂环，其可以未被取代或被NH2单或二取代，Het2是含1至4个氮原子和/或硫原子的5或6元芳香杂环，其可以未被取代或被F、Cl、Br、A、OA或OCF3单或二取代，A 是含1至6个碳原子的烷基，n是0、1、2、3、4、5、6、7或8,m,o,p,q,r,s,t彼此独立地是0、1、2、3、4或5。2．权利要求1所述的式Ⅰ化合物，它是如下化合物及其盐a)(3S)-3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]琥珀酰胺酸；b)(3S)-3-[4-(5-胍基戊酰基)脲氨基]琥珀酰胺酸。3．权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，其特征是a)式Ⅱ的化合物 其中X、Y、R1和R2定义...

【专利技术属性】
技术研发人员：G赫尔泽曼，S古德曼，H克斯勒，C吉布森，JS施米特，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]