6-氯-N-(取代苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物、制备和应用，属于HIV-1整合酶抑制剂领域。该化合物由通式(I)表示，其中，R1表示-F，-Me，-OMe，-H；R2表示-H，-F，-Me，-OMe，-Cl；R3表示-H，-F，-Me，-OMe，-Cl，-Br，-CF3，-SO2Me。本发明专利技术化合物的制备方法是以6-氯吡啶-2-胺为原料与特戊酰氯合成N-(6-氯吡啶-2-叔丁基)酰胺，吡啶环碘代，再水解得到6-氯-3-碘吡啶-2-胺，关环得到具有羧酸结构的化合物，最后和各种取代苄胺反应，得到本发明专利技术化合物。
【技术实现步骤摘要】
6-氯-N-(取代苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及6-氯-N-(取代苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物，其制备方法及作为HIV-1整合酶抑制剂的应用，属于HIV-1整合酶抑制剂领域。
技术介绍
艾滋病属于逆转录酶病毒的HIV-1(人类免疫缺陷性病毒-I型)所引起的AIDS(获得性免疫缺陷综合症，艾滋病)的病毒，是一种逐步摧毁人体免疫系统并严重威胁人类健康和生存的重大传染性疾病。自1981年首次发现以来，在世界范围内迅速蔓延。2014年，全球感染HIV-1人数约3690万，与艾滋病相关疾病引起的死亡人数约120万。HIV-1以CD4阳性细胞群为目标，破坏这些免疫活性细胞，导致免疫缺陷。因此，根除体内HIV-1或抑制其复制的药物可以有效地治疗或预防AIDS。目前FDA批准的治疗艾滋病的药物主要有以下几种类型：核苷逆转录酶抑制剂(nucleosidereversetranscriptaseinhibitors)、非核苷逆转录酶抑制剂(non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors)、蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors)、融合抑制剂(fusioninhibitors)、辅助受体抑制剂(co-receptorinhibitors)以及整合酶抑制剂(integraseinhibitors)，这些药品的使用能有效的延长艾滋病患者的生命。HIV-1整合酶是HIV-1复制过程中的关键酶，其功能是将病毒cDNA整合到宿主细胞的DNA中，由于人体中没有该酶的同源蛋白，因此，整合酶是设计高效、低毒抗HIV-1药物的理想靶标，整合酶抑制剂研究已成为抗艾滋病药物研究的重要方向。尽管核苷酸类、肽类、咖啡酰基衍生物类、天然提取物类、Mg2+螯合物类、苯乙烯喹啉类等被报道具有抑制整合酶的作用，但是只有部分含二酮酸结构的化合物在体外抑酶活性测试及动物模型实验中均表现出较好的选择性和抑制活性。由二酮酸结构与IN的D64和D116之间的Mg2+相互作用介导，二酮酸类化合物与“D,D-35-E”部分结合形成复合物封闭该区域，虽然其结合不能改变IN对3'-p的催化，但使1,3-二羰基与D64和E152之间的第二个Mg2+结合，该Mg2+是ST的反应位点，这使得二酮酸类化合物可选择性抑制链转移过程。通过调研大量文献发现链转移整合酶抑制剂的结构的共同特征是骨架中含有能够螯合Mg2+的二酮酸或者类似二酮酸的结构单元，该结构单元可以连接在母核上，也可以成为构成母核的一部分。将二酮酸的生物等排片段附着在吡咯并吡啶母核上，然后对母核周围进行修饰，以期得到具有生物活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供6-氯-N-(取代苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物，其制备方法及作为HIV-1整合酶抑制剂的应用。本专利技术提供了式(I)表示的6-氯-N-(取代苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物，其中，R2表示-F、-Me、-OMe或-H，位于苯环上两个邻位中任一位置；R3表示-H、-F、-Me、-OMe或-Cl，位于苯环上两个间位的任一位置；R4表示-H、-F、-Me、-OMe、-Cl、-Br、-CF3或-SO2Me。本专利技术所提供的6-氯-N-(取代苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：(a)特戊酰氯和6-氯吡啶-2-胺共同溶解于DMF，慢慢滴加特戊酰氯。室温搅拌6h，得到式(II)表示的化合物，优选特戊酰氯和6-氯吡啶-2-胺的物质的量之比为1.3:1。(b)将式(II)表示的化合物溶解在干燥的THF，降温至-20℃，氮气保护下滴加正丁基锂的正己烷溶液。然后将反应体系降温至-78℃，搅拌1h，之后加入碘单质的THF溶液，升温至室温，继续搅拌反应，得式(III)表示的化合物，优选正丁基锂、碘和式(II)表示的化合物的物质的量之比为2.2:1.2:1。(c)将式(III)表示的化合物的二氧六环溶液，加入HCl的水溶液，加热搅拌反应，自然冷却至室温，得式(IV)表示的化合物，(d)式(IV)表示的化合物的DMF溶液，加入乙酰乙酸，DABCO和Pd(OAc)2，氩气保护下搅拌20min，然后升温至105℃，搅拌反应得到式(V)表示的化合物，优选乙酰乙酸、DABCO、Pd(OAc)2和式(IV)表示的化合物的物质的量之比为3:3:0.02:1。(e)室温下，在式(V)表示的化合物的二氯甲烷中，加入HATU和三乙胺，与各种取代苄氨搅拌过夜，优选式(V)表示的化合物、HATU、三乙胺和取代苄氨的物质的量之比为1:1.5～2:3～3.5:1～1.5，柱层析得到式(I)表示的化合物。上述步骤(e)中式(V)表示的化合物、HATU、三乙胺和取代苄氨的物质的量之比优选为1:1.5:3:1。上述步骤(e)中柱层析的洗脱溶剂乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:10～1:3。本专利技术化合物合成的化学反应式为：反应条件：(i)tBuCO-Cl,DMF,rt,6h；(ii)n-BuLi,I2,N2,-78-rt℃；(iii)HCl·H2O,1,4-dioxane,80℃,2h；(iv)pyruvicacid,DMF,DABCO,Pd(OAc)2,rt-105℃,3h；(v)R1NH2,HATU,TEA,DCM,rt,过夜。本专利技术的6-氯-N-(取代苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物选自如下：具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术并不限于以下实施例。实施例1(a)N-(6-氯吡啶-2-叔丁基)酰胺2的合成特戊酰氯(18.7mL,151.6mmol)和6-氯吡啶-2-胺(15g,116.7mmol)共同溶解于DMF(180mL)，然后在搅拌下慢慢滴加特戊酰氯(18.7mL,151.6mmol)。继续搅拌6h，然后将反应体系倒入水中，分液，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得化合物(2)粗品15.8g。直接用于下一步。(b)N-(6-氯-3-碘吡啶-2-叔丁基)酰胺3的合成化合物2(15.8g,74.2mmol)溶解于干燥的THF(150mL)，降温至-20℃，氮气保护下滴加1.7M正丁基锂的正己烷溶液(96mL,163mmol,2.2eq.)，约0.5h滴加完毕。然后将反应体系降温至-78℃，搅拌1h，之后一次性缓慢加入碘单质(22.6g,89mmol,1.2eq.)的THF(60mL)溶液，继续搅拌10min，然后撤去干冰丙酮浴，使体系自然升温至室温，继续搅拌2h，加入盐酸水溶液(1M,75mL)，减压蒸去THF，剩余物加入乙酸乙酯(800mL)，分液，有机相用1M硫代硫酸钠(100mL)洗，饱和食盐水(300mLx2)洗，水(300mL)洗，然后用无水硫酸钠干燥，蒸干，得化合物(3)，白色固体(17.2g)。(c)6-氯-3-碘吡啶-2-胺4的合成化合物3(17.0g,50.2mmol)溶解于二氧六环(80mL)，然后加入4NHCl的水溶液(50mL)，80℃搅拌2h，自然冷却至室温，最后加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，用乙酸乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
6‑氯‑N‑(取代苄基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑酰胺化合物，其特征在于，化合物结构式：其中，R2表示‑F、‑Me、‑OMe或‑H，位于苯环上两个邻位中任一位置；R3表示‑H、‑F、‑Me、‑OMe或‑Cl，位于苯环上两个间位的任一位置；R4表示‑H、‑F、‑Me、‑OMe、‑Cl、‑Br、‑CF3或‑SO2Me。
【技术特征摘要】
1.6-氯-N-(取代苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物，其特征在于，化合物结构式：2.权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡利明，剧仑，毛志杰，李志鹏，曾程初，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。