一种脱苄合成d‑生物素的改进方法技术

本发明专利技术公开了一种脱苄合成d‑生物素的改进方法。现有用金属钠在液氨中脱苄制备生物素的方法，均无法脱苄完全。本发明专利技术的技术方案为，首先，将双苄基生物素在液氨中用金属钠脱苄成单苄基生物素；接着，将单苄基生物素与硅烷保护剂反应，单苄基生物素的一个氨基连同羧基一起被保护得到单苄基生物素的基团保护物；然后，将单苄基生物素的基团保护物再次在液氨中用金属钠脱苄，酸中和并脱保护得到脱苄完全的d‑生物素粗品；最后将生物素粗品精制得到精品d‑生物素。本发明专利技术脱苄几乎完全，d‑生物素收率高，非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种脱苄合成d-生物素的改进方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，具体地说是一种脱苄合成d-生物素的改进方法。
技术介绍
生物素(biotin)又称维生素H或辅酶R，是一种水溶性的B族维生素。1944年首次完成了生物素的全合成，目前市场上供应的生物素均为化学全合成制备。生物素的化学全合成存在反应步骤多、工艺难度大的问题，当今d-生物素的立体选择性全合成是有机化学界一个具有挑战性的研究课题。迄今为止，已开发出多条d-生物素的全合成路线，但目前公认的最具工业化价值的仍是Goldberg-Sternbach路线。1949年US2489238公开了这条著名的全合成路线，以富马酸为起始原料，通过多步反应得到手型内酯，用硫代乙酸钾处理得到硫内酯，进一步格氏加成并氢化得到双苄生物素，最后脱苄关环得到生物素。反应路线如下：后来大量的研究关注于两个方面：(1)研究了许多的方法用于改进手型内酯的合成；(2)研究了不同的方法用于侧链戊酸的连接。无论怎样改进Goldberg-Sternbach路线，最后均集中在合成得到的双苄生物素需要脱苄变成生物素。早期采用的氢溴酸脱苄效率低，一般只能得到30～40％的产物，另外有30％的单苄生物素，还有25％以上的开环物，即(2s,3s,4s)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸。化学反应方程式如下：中国专利ZL02111173.1对上述氢溴酸脱苄方法进行了改进。它将双苄基生物素在氢溴酸中进行脱苄并随后在碱性条件下用三光气关环，该方法使脱苄收率进一步提高。但该方法仍然存在一些问题，具体表现为：(1)需要10～20小时、120～130℃的脱苄条件，长时间的加热，生产设备腐蚀相当严重。(2)源源不断的产生脱苄副产物溴化苄，是一个强催泪剂，生产使用的搪玻璃设备易产生较多的泄露点，使车间生产控制难度较大。早期专利US2489232，US2489235报道用金属钠在液氨中脱苄制备生物素，由于是低温、碱性脱苄条件，所以没有上述氢溴酸脱苄的缺点。但这个方法也有一个致命的缺陷，即：无论怎样改变条件，或大大增加钠的用量，均无法脱苄完全，残留有30％左右的单苄基生物素，这也是多年来一直无法将此方法应用于工业化的原因。本专利技术人也多次重复原专利的脱苄条件，均得到无法脱苄完全的相同结果。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术中脱苄制备d-生物素工艺的缺点，提供一种能更加有效、对环境影响小的方法几乎完全脱苄制备d-生物素，其可以简便、高收率地得到d-生物素，提高d-生物素工业化生产的效率并降低生产成本。为此，本专利技术采用如下的技术方案：一种脱苄合成d-生物素的改进方法，其特征在于：首先，将双苄基生物素在液氨中用金属钠脱苄成单苄基生物素；接着，将单苄基生物素与硅烷保护剂反应，单苄基生物素的一个氨基连同羧基一起被保护得到单苄基生物素的基团保护物；然后，将单苄基生物素的基团保护物再次在液氨中用金属钠脱苄，酸中和并脱保护得到脱苄完全的d-生物素粗品；最后将生物素粗品精制得到精品d-生物素。双苄基生物素用金属钠在液氨中脱苄很容易得到单苄基生物素，但接下来单苄基生物素进一步用金属钠脱苄就变得相当困难，分析其原因，专利技术人认为是单苄基生物素的一个酰氨基上的氢原子被金属钠夺取氢形成负离子，通过共轭诱导效应影响到另一侧的苄氨基，致使另一侧的苄基很难被脱下来，针对这一假设，本专利技术设计通过先对氨基进行保护，被保护后另一侧的苄基就应该非常容易脱去，实验结果证明与假设完全一致。这就是本专利技术脱苄完全的核心技术点，合成路线如下：上述的脱苄合成d-生物素的改进方法，其具体步骤如下：第一步，将双苄基生物素溶解于惰性溶剂中，然后加入液氨，常压下，控制温度低于液氨的沸点，分多次加入金属钠，金属钠的投料总摩尔量是双苄生物素摩尔量的2～4倍；金属钠投料完毕，直到反应液的颜色由蓝色转变成乳白色时，脱单苄基的过程结束，加入与金属钠等摩尔量的固体氯化铵，搅拌中和，将氨挥发，加水，调pH值为2～6，单苄基生物素从水溶液中析出，过滤干燥后，得到的产物直接用于下一步保护反应。第二步，酰胺基的保护：上步得到的产物通氮气保护，加入作为溶剂兼反应剂的硅烷保护剂，在80～126℃下反应，检测原料消失即为反应终点，保护完毕直接减压回收硅烷保护剂，得到单苄基生物素的基团保护物，第二步的产物直接进入下一脱苄进程。酰胺基的保护，最常用的保护是硅烷氨基化保护，硅烷氨基化保护的最大优点是在碱性条件下稳定，而在酸性条件下非常不稳定，很易被离去。这一特点正是本专利技术所期望的效果。保护剂可以是三甲基氯硅烷、六甲基二硅烷胺以及其它一些硅烷保护剂。第三步，脱去另一分子苄基的反应：将第二步得到的产物溶解于惰性溶剂中，然后加入液氨，常压下，控制温度低于液氨的沸点，分多次加入金属钠，金属钠的投料总摩尔量是双苄生物素摩尔量的1～2倍(由于羧基也同时被保护，所以金属钠的投料总量与第一步相比要少)；金属钠投料完毕，直到反应液的颜色由蓝色转变成乳白色时，脱苄基的过程结束，加入与金属钠等摩尔量的固体氯化铵，搅拌中和，将氨挥发，加水，调pH值为1～3，回流，使保护基脱下来，最后d-生物素从水溶液中析出，过滤干燥后，得到粗品d-生物素；进一步用80～100倍的水加热溶解，活性炭脱色，冷却析晶得到精品d-生物素。上述的方法中，液氨的用量没有严格的限制，一般为双苄基生物素重量的8～20倍；分多次加入金属钠的目的是控制反应速度，避免金属钠溶解于液氨中时产生冲料的危险。在第一步脱苄过程中，如果加入的金属钠过量较多，单苄基生物素中会混有少量的生物素，但不影响下一步的保护和最终脱苄制备生物素的效果。反之，如果加入的金属钠量偏少，导致得到的单苄生物素中残留有双苄生物素，则往下进行会影响最终生物素成品的单苄残留量。作为优选，第一步中，金属钠的投料总摩尔量是双苄生物素摩尔量的2～3倍，使第一步产物中无双苄生物素残留且得到的单苄生物素含量高，最终生物素成品的单苄残留量少。作为优选，第三步中，金属钠的投料总摩尔量是双苄生物素摩尔量的1～1.5倍，如果金属钠少于1倍，不能将苄基完全脱除，影响最后产物的纯度，金属钠用量多于1.5倍后，多余的金属钠造成不必要的浪费。作为优选，所述的硅烷类保护剂为三甲基氯硅烷或六甲基二硅烷胺；本专利技术考虑到经济性及易于工业化操作，更优选为六甲基二硅烷胺用于保护单苄基生物素中间体(六甲基二硅烷胺的沸点为126℃)。作为优选，惰性溶剂为二甲苯或甲苯，目的是为了更好地将半固体至固体状的双苄生物素转移至脱苄反应容器中。本专利技术采用金属钠碱性条件下低温温和脱苄，替代现有工业上采用的高浓度氢溴酸长时间加热回流脱苄的方法，脱苄几乎完全，d-生物素收率高，非常适合工业化生产；从环保的角度、设备腐蚀的角度而言，本专利技术具有的先进性是不言而喻的。具体实施方式下面通过实施例，对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术不仅仅局限于这些实施例。对照例1和2为现有生物素脱苄方法的实施例，实施例1-5为本专利技术的实施例。对照例1：用氢溴酸脱苄制备生物素取双苄基生物素23g(HPLC含量92％，0.05mol)，48％氢溴酸100g，混合于250mL反应瓶中，装上分水器，加热至124℃回流16～20小时，回流过程中分出产生的溴苄，反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脱苄合成d‑生物素的改进方法，其特征在于：首先，将双苄基生物素在液氨中用金属钠脱苄成单苄基生物素；接着，将单苄基生物素与硅烷保护剂反应，单苄基生物素的一个氨基连同羧基一起被保护得到单苄基生物素的基团保护物；然后，将单苄基生物素的基团保护物再次在液氨中用金属钠脱苄，酸中和并脱保护得到脱苄完全的d‑生物素粗品；最后将生物素粗品精制得到精品d‑生物素。

【技术特征摘要】
1.一种脱苄合成d-生物素的改进方法，其具体步骤如下：第一步，将双苄基生物素溶解于惰性溶剂中，然后加入液氨，常压下，控制温度低于液氨的沸点，分多次加入金属钠，金属钠的投料总摩尔量是双苄生物素摩尔量的2-4倍；金属钠投料完毕，直到反应液的颜色由蓝色转变成乳白色时，脱单苄基的过程结束，加入与金属钠等摩尔量的固体氯化铵，搅拌中和，将氨挥发，加水，调pH值为2-6，单苄基生物素从水溶液中析出，过滤干燥后，得到的产物直接用于下一步保护反应；第二步，酰胺基的保护：上步得到的产物通氮气保护，加入作为溶剂兼反应剂的硅烷保护剂，在80-126℃下反应，检测原料消失即为反应终点，保护完毕直接减压回收硅烷保护剂，得到单苄基生物素的基团保护物，第二步的产物直接进入下一脱苄进程；第三步，脱去另一分子苄基的反应：将第二步得到的产物溶解于惰性溶剂中，然后加入液氨，常压下，控制温度低于液氨的沸点，分多次加入金属钠，金属钠的投料总摩尔量是双苄生物素摩尔量的1-2倍；金属钠投料完毕，...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮士卿，王业节，郭东初，张伟峰，潘夏峰，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：浙江;33