双苄生物素及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术属于有机化学技术领域，具体为一种双苄生物素及其衍生物的合成方法。此方法将叔醇或烯在酸或路易斯酸存在下用取代硅烷还原得到构型单一的目标化合物。此法原料易得，反应条件温和，无需高温高压，产率和立体选择性高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属有机化学
，具体涉及如式I所示的双苄生物素及其衍生物的合成方式中R为一C02H， 一CChR1, _N02， 一CN， _X， Ri为C广Q烷基，C广C6环烷基， C2 C6烯基，苄基或取代苄基。已知如式I所示的双苄生物素及其衍生物是合成d-生物素(d-Biotin，维生素H，辅 酶R)的关键中间体。I的合成涉及(+)-生物素第三个手性中心的形成，最早是由罗氏公司的Goldberg和 Stembach (US2489232， US2489235, US2489238)完成，他们采用格氏试剂亲核取代，然后 脱水成烯键，再催化氢化的方法引入了(+)-生物素的4S手性中心。该方法巧妙地利用了苄 基保护的顺式稠合的双杂环的面选择性实现了立体选择性加氢，从而生成了构型单一的产 物，在后来报道的(+)-生物素合成中(见综述文献(a) De Clercq， P. J. C/ze肌iev. 1997, 97, 1755. (b) Seki， M. Mea/ iewr/2 iev/evw 2006， 26, 434.)，几乎无一例外地采用了该方 法(即催化加氢)来引入(+)-生物素的第三个手性中心。但催化加氢法存在着较多的弊端， 例如，需使用价格昂贵且稀有的钯金属催化剂，需在较高的温度和较高的氢气压力下反应， 对设备要求高，底物中的硫原子对钯催化剂有一定毒性，因而易引发一些副反应，导致产 率降低。本专利技术目的在于克服现有技术不足而提供一种方便的高收率，高纯度的双苄生物素及 其衍生物(I )的制备新方法。本专利技术将结构式为(II)的叔醇或结构式为(m)的烯在酸或路易斯酸存在下被取代 硅烷还原，得到构型单一的结构式为(I )的化合物，收率〉90%。其合成路线如下BnN
技术介绍

技术实现思路
O 义 BnN NBnn = 0~43= 1~5III式中R为一C02H， 一C02R1， 一N02， 一CN或者一X， R'为C广Q垸基，(33 (:6环烷基，C2 C6烯基 ，或者苄基或取代苄基。本专利技术中，所用的酸为各种脂肪酸或取代脂肪酸，如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、 三氯乙酸或三溴乙酸，磺酸或取代磺酸，如甲磺酸或三氟甲磺酸等，所用的路易斯酸为 氯化锌、三氟化硼、三氯化铝、四氯化钛或四氯化锡等。本专利技术中，所用的取代硅垸为三甲基硅烷、三乙基硅垸、三苯基硅垸、二甲基硅烷、 二乙基硅垸或二苯基硅垸等。本专利技术中，所用有机溶剂有卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙垸，四氯化碳等)；芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，各种卤代苯等)、或醚类溶剂(如乙醚，二氧六环或四氢呋喃等)；反应可以在单一溶剂中进行，也可以在混合溶剂中进行，混合溶剂体 积比在1:0.1 10范围。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。本专利技术中，所用反应物叔醇II或烯m/酸或路易斯酸/取代硅烷的摩尔比为1:1 40: 1~20， 反应即可顺利完成。反应温度控制在-80'C 5(TC，反应时间控制在3 50小时之间，反应即 可完成。本专利技术中，叔醇II或烯IH/酸或路易斯酸/取代硅烷的摩尔比优选为l:10 20:3 10，反应 可以顺利完成。本专利技术中，反应温度优选在-70 25'C范围。 本专利技术中，反应时间优选为8 24小时。 本专利技术中，所用的有机溶剂优选二氯甲烷。本专利技术具有反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高，成本低，适合于工业化生产。具体实施方式下述实施方式更好地说明本
技术实现思路
。但本专利技术不限于下述实施例。 实施例1 将5-戊酸苄酯(10.0g， 18.8mmo1)、三乙基硅垸(43.7g， 0.376 mol)和四氢呋喃(100 ml) 置干燥反应瓶中，冷至-70。C，滴加三氟化硼乙醚(26.7 g， 0.188 mol)，加毕于-70。C下搅 拌反应24小时。缓慢升温至室温，加入乙酸乙酯(250 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得无色油状液 体I (及-一万w, 9.0 g， 93%)， D25=-20.7。 (c 1.0， MeOH)。 IR (KBr) :v=3030， 1731， 1696， 1449， 1337， 1169， 745， 700cm-1. 'HNMR (CDC13) :S=1.30~1.69 (m， 6H， 3><CH2)， 2.35 (t， 2H， —CH2C02Bn)， 2.68 (ddd， 2H， _CH2S)， 3.03~3.08 (m， 1H， C4_H)， 3.84 (dd， 1H， C3a—H)， 3.93-3.96 (m， 2H， C6a—H， N3—CHPh)， 4.14 (d， 1H， N!—CHPh)， 4.73 (d， 1H， Ni—CHPh)， 5.05 (d， 1H， N3—CHPh)， 5.12 (s， 2H， —C02CH2Ph)， 7.22~7.36 (m， 15H， 3xArH) ppm。ESI-MS: 537 (M+Na+)。实施例2将5-咪唑 -5-基]戊酸(10.0g， 22.7 mol)、三乙基硅烷(26.4 g， 0.227 mol)和二氯甲烷(100 ml)置 干燥反应瓶中，冷至0。C，滴加三氟乙酸(51.7g， 0.454mol)，加毕升温至25。C下搅拌反 应8小时。减压回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(250 mL)稀释，用饱和食盐水溶液洗 漆至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得无色油状液体I(及=—7/,殳2g, 95%)， D25=-27.5° (c 1.0， MeOH)。 IR (KBr) :v=3029， 2932， 1698， 1451， 1239， 1076， 962， 911， 732cm.1. & NMR (CDC13) :S=1.26~1.66 (m， 6H， 3xCH2)， 2.32 (t， 2H， —CH2C02H)， 2.68 (ddd， 2H， 一CH2S)， 3.04~3.08 (m， 1H， C4—H)， 3.85 (dd， 1H， C3a_H)， 3.94-3.98 (m， 2H， C6a—H， N3 — CHPh)， 4.14 (d， 1H， Ni—CHPh), 4.73 (d, 1H， N,—CHPh)， 5.05 (d， 1H， N3—CHPh)， 7.22~7.33 (m， IOH， 2xArH)， 10.25 (br. s， 1H， 一C02H ) ppm。ESI掘425 (M+H+)， 447 (M+Na+)。实施例3 5-戊酸 节酯(10.0g， 19.5 mol)、三乙基硅烷(11.3g， 0.097 mol)和二氯甲烷(100 ml)置干燥反应瓶中，冷至0r，滴加甲酸(8.97g， 0.195 mol)，加毕升温至25'C下搅拌反应8小时。 减压回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(250 mL)稀释，分别用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤 至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得无色油状液体I (i = 一万"，9.7g， 97%)， D25=-20.5。 (c 1.0， Me本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双苄生物素及其衍生物的合成方法，该化合物的结构式如下式（Ⅰ）所示：＊＊＊ａ＝１～５（Ⅰ）式中Ｒ为－ＣＯ↓［２］Ｈ，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ或－Ｘ，Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯基或者苄基或取代苄基；其特征在于将结构为（Ⅱ）的叔醇或结构为（Ⅲ）的烯在酸或路易斯酸存在下被取代硅烷还原得到构型单一的结构式为（Ⅰ）的化合物，＊＊＊ｍ＝１～４（Ⅱ）＊＊＊ｎ＝０～４（Ⅲ）式中Ｒ为－ＣＯ↓［２］Ｈ，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］，－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ或者－Ｘ，Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯基，或者为苄基或取代苄基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，黄建，戴惠芳，熊非，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]