氟代恶唑烷酮类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一类氟代恶唑烷酮类化合物的合成方法。该方法提供了在温和条件下直接制备各种氟化的恶唑烷‑2‑酮，恶唑烷‑2,4‑二酮和1,3‑恶嗪烷‑2‑酮的方法。同时由于高价氟化试剂来源于氟负离子，因此该方法可以应用于放射性氟化的恶唑烷酮类化合物制备。本发明专利技术通过分子内氟化环化策略进行了氟化恶唑烷‑2‑酮，氟化恶唑烷‑2,4‑二酮和氟化1,3‑恶嗪烷‑2‑酮的有效合成。该反应具有广泛的底物范围，多种官能团的容忍性，并且能够用于构建具有生物活性的分子结构。

Synthetic method of fluorinated pyrrolidone compounds

The invention discloses a method for synthesizing fluorinated oxazolidinone compounds. This method provides under mild conditions directly ketone 2 oxazolidine fluoride producing system, method of 2,4 two oxazolidine ketone and 1,3 oxazine 2 alkyl ketone. At the same time, because the high fluoride reagent is derived from fluorine negative ion, the method can be applied to the preparation of the fluorinated fluorinated compounds. The present invention by intramolecular cyclization strategy of fluoride fluoride oxazolidine 2 ketone, oxazolidine 2,4 two fluoride ketone and fluoride 1,3 oxazine alkyl ketone effective synthesis of 2. The reaction has extensive substrate range, tolerance to multiple functional groups, and can be used to construct biologically active molecular structures.

【技术实现步骤摘要】
氟代恶唑烷酮类化合物的合成方法
本专利技术涉及合成活性有机小分子领域，具体涉及一类氟代恶唑烷酮类化合物的合成方法。
技术介绍
含有烯烃结构的化合物进行分子内氟代环化反应可以一步构建包括C-F键在内具有多个新键的环状结构，其可以用作构建脂肪族含氟生物活性化合物的通用结构单元。在已报道的合成方法中，使用亲电氟化试剂的氟代环化是最重要的方法之一。然而，亲电氟化试剂通常由氟气制备而来，制备成本高，这限制了其在工业和实验室，特别是在18F放射性标记中的应用。最近，在氟代环化反应的研究中，高价碘试剂作为氟源得到了广泛的关注，因为它们表现出独特的反应活性，并且可以容易的从廉价的氟化物获得。这些反应中使用烷基取代的烯烃和苯乙烯衍生物作为有效的亲核试剂，而带有贫电子双键的底物进行氟代环化的反应未见文献报道。同时恶唑烷-2-酮类似物能够有效的治疗细菌感染而引发的疾病。例如，N-芳基-恶唑烷-2-酮被认为是对抗革兰氏阳性细菌病原体的最后一道防线，这些病原体已经对包括甲氧西林和万古霉素在内的抗生素产生了抗性。
技术实现思路
本专利技术的目的是利用高价氟碘化合物应用于银催化环化/1,2-(杂)芳基迁移/氟化级联反应，从而高效简洁地合成各种氟化恶唑烷酮类化合物。为达到上述目的，本专利技术提供的技术方案是：一种氟代恶唑烷酮类化合物，其结构式如下：具体为：所述的氟代恶唑烷酮类化合物的合成方法具体包括以下：利用苯乙烯或者丙烯酰胺衍生物与高价氟碘试剂进行氟环化反应合成氟代恶唑烷酮类化合物将底物2，所需量的化合物1(1.5当量)，AgSbF6或者AgBF4(0.1当量)和DCM引入加入到反应瓶中。并将混合物在20-60℃温度下搅拌，通过TLC监测反应的进行。当观察到反应结束，将反应混合物浓缩至干，通过柱色谱法提取分离得到恶唑烷酮类化合物3。合成产物包括：合成反应有：进一步地，所述高价氟碘试剂为包括化合物1在内的骨架结构及衍生物。我们的初始实验使用对空气和水分稳定的氟碘化合物1作为氟源(表1)，其最近被用于苯乙烯和烷基取代烯烃衍生物的离子型氟代环化反应的研究。化合物1采用氟化物与其氯代或者OTs取代的类似物来制备，使其可适用于无载体添加的18F-放射性氟化反应研究。如表1所示，从不饱和氨基甲酸酯(2)出发，可以获得氟化的恶唑烷-2-酮。经过条件筛选，我们发现使用AgSbF6作为催化剂，原料2a能以79％的分离收率得到氟化N-芳基-恶唑烷-2-酮(3a)。使用其他金属催化剂，例如AgBF4、AgOTf以及AgF2只能获得低收率的产物(条目3-6)，并且少量的水存在会大大降低原料的反应活性(条目7)。当加入额外的氟负离子时，在AgOTf的存在下没有观察到产物3a(条目8)。不加Ag催化剂，或者只加入分子筛，都没有形成所需的产物3a。表1.反应条件筛选获得最优反应条件后，我们开始对反应底物的应用范围进行了研究(表2)。我们首先尝试改变N原子上的芳基取代基，发现该反应对富电子芳基和贫电子芳基都具有良好的官能团容忍性(3a-f)，能以中等至良好的收率获得N-芳基-恶唑烷-2-酮。苯基上的官能团如卤素(3c，e)，酯基(3d)和甲氧基(3a，f)等官能团能很好的与反应兼容。此外，烷基取代的底物(3g-1)在该方法中表现出良好的反应活性，能以66-78％的产率得到目标产物。随后，我们还研究了芳族迁移基团(3j-t)对反应的影响。研究发现苯环上带有给电子取代基和吸电子取代基都能有效的发生芳基迁移(3j-p)。尽管9H-咔唑的迁移性能较差(3t)，但其它杂芳基如噻吩基和呋喃基(3q-s)，是首次用作由高价氟碘试剂诱导的氟代环化中的有效迁移基团。经研究发现，底物中的取代基R2对反应的影响较小(3u-v)。除末端烯烃外，内烯烃(Z)-2w也可以用作底物，以中等的收率得到目标产物(3w)。以烷基取代的烯烃作为底物，能够得到氟化恶唑烷-2-酮(3x)，未见烷基迁移。除了可以得到5元环的产物，还可以通过该方法顺利的制备6环状产物(3y)，其是一种新型抗逆转录病毒和抗细菌药物中的关键结构。表2.苯乙烯的衍生物a我们发现苯基取代的丙烯酰胺在改进的反应条件下利用该催化体系也能够得到相应的产物。我们对丙烯酰胺的底物范围进行了简单的研究，结果如表3所示，与苯乙烯衍生物类似，苯环上带有吸电子或供电子基团以及杂环都是良好的迁移基团，最后以中等的收率得到产物恶唑烷-2,4-二酮(3′)。使用丙烯酰胺作为亲核试剂的高价氟碘试剂介导的氟代环化以前未见文献报道，这也是该方法的特殊之处。表3.丙烯酰胺衍生物的反应有益效果：本专利技术通过分子内氟化环化策略进行了氟化恶唑烷-2-酮，氟化恶唑烷-2,4-二酮和氟化1,3-恶嗪烷-2-酮的有效合成。该反应具有广泛的底物范围，多种官能团的容忍性，并且能够用于构建具有生物活性的分子结构。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。利用苯乙烯或者丙烯酰胺衍生物与高价氟碘试剂进行氟环化反应合成氟代恶唑烷酮类化合物将底物2，所需量的化合物1(1.5当量)，AgSbF6或者AgBF4(0.1当量)和DCM引入加入到反应瓶中。并将混合物在20-60℃下搅拌，通过TLC监测反应的进行。当观察到反应结束，将反应混合物浓缩至干，通过柱色谱法提取分离得到恶唑烷酮类化合物3。合成产物包括：具体每个产物的收率、鉴定如下：制备5-Benzyl-5-fluoro-3-(4-methoxyphenyl)oxazolidin-2-one(3a)CDCl3)δ-92.52ppm.13CNMR(101MHz,CDCl3)δ156.96,152.32(d,J＝1.7Hz),132.23(d,J＝4.2Hz),130.37,130.20,128.95,128.03,120.68,114.49,112.31(d,J＝233.1Hz),55.58,54.10(d,J＝30.6Hz),42.03(d,J＝29.1Hz)ppm.IR(KBr)ν3005,2990,1771,1515,1456,1339,1275,1360,1080,828,764,750,704.HRMS(ESI)m/zcalcd.forC17H16FNNaO3+(M+Na+):324.1006,Found:324.1002.5-Benzyl-5-fluoro-3-(p-tolyl)oxazolidin-2-one(3b)CDCl3)δ-92.40ppm.13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.13,134.70,132.25(d,J＝4.3Hz),130.42,129.86,129.04,128.11,118.69,112.31(d,J＝233.1Hz),53.77(d,J＝30.7Hz),42.15(d,J＝29.1Hz),20.90ppm.IR(KBr)ν3033,3006,2986,2921,2851,1774,1517,1468,1404,1335,1275,1261,1080,976,810,764,750,702.HRMS(ESI)m/zcalcd.forC17H16FNNaO2+(M+Na+):308.1057,Found:308.1045.5-Benzyl-3-(4-chlorophenyl)-5-f本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟代恶唑烷酮类化合物，其特征在于，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种氟代恶唑烷酮类化合物，其特征在于，其结构式如下：具体为：2.根据权利要求1所述的氟化恶唑烷酮类化合物的合成方法，其特征在于，利用苯乙烯或者丙烯酰胺衍生物与高价氟碘试剂进行氟环化反应合成氟代恶唑烷酮类化合物，具体是将底物2，化合物1，AgSbF6或者AgBF4和DCM加入到反...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆红健，阳斌，李子博，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32