噻唑烷衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及抗糖尿病的药物领域,提供了具有式（Ⅰ）结构的噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐，R1、R2、R3、R4、R5、R6，的定义见说明书。本发明专利技术还提供了这些衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法、药物组合物及作为有效成分在制备治疗糖尿病药物方面的用途。                （Ⅰ）。

【技术实现步骤摘要】
本申请是于2013年1月6日提交的题为“噻唑烷衍生物、其制备方法和用途”的中国专利申请号201310002359.8的分案申请。
本专利技术属于医药
，更确切地说，是涉及一类经化学合成的噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐，这些衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法、药物组合物及作为有效成分在制备治疗糖尿病药物方面的用途。
技术介绍
随着人口老龄化问题日益严重，糖尿病已成为严重影响人们健康和生命的大敌。糖尿病是一种常见的慢性病，据国际糖尿病联合会预测，2010年全世界糖尿病患病率约为6.4%(约2.85亿患者)，预计到2030年，糖尿病患病人数将升至4.38亿。中国现有糖尿病患者约3980万，预计到2025年将会达5930万，其中90％为2型糖尿病患者，目前中国2型糖尿病患者居全球之首，中国2型糖尿病药物市场将在2014年达到25亿美元。随着生活水平的不断提高，儿童中的发病率也有升高的趋势。糖尿病具有治愈难、费用高的特点，素有“富贵病”之称。目前用于治疗糖尿病的药物主要有胰岛素及胰岛素类似物、双胍类、磺酰脲类、非磺酰脲类胰岛素促泌剂（瑞格列奈和那格列奈）、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及胰淀素类似物(普兰林肽)等。以上药物仅在一定范围内有效,不能有效控制糖尿病的发展,而且耐受性有限和/或有不同程度的不良反应,如:单药治疗很难使患者血糖达标、葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒和水肿等。在对糖尿病病理生理机制的研究和认识中，发现胰高血糖素样肽（glucagon-likepeptide1，GLP-1)在调节血糖方面起着重要的作用，在此基础上开发的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂的作用特点与传统降糖药不同，为糖尿病患者控制血糖提供了新的选择。DPP—IV抑制剂的出现，克服了传统胰岛素制剂不能很好模拟胰岛素生理分泌和依从性差的缺点，为有效控制血糖提供了更多的选择。长期应用DPP-Ⅳ抑制剂还能增加胰岛B细胞的数量，能很好地预防2型糖尿病的进行性发展，甚至完全治愈糖尿病。因此，DPP-Ⅳ抑制剂在治疗糖尿病方面将会有更广泛和深入的研究，并以其独特的作用机理及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点。该类药物具有较好的安全性和耐受性，但有一定的不良反应，如西格列汀有上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、恶心、腹泻、腹痛等，上市后还出现过血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎、剥脱性皮肤损害等过敏反应、肝酶升高、尿路感染、鼻漏、咳嗽、呼吸困难、乏力以及胰腺炎等。维格列汀有头痛、眩晕、恶心、咳嗽、鼻咽炎、高血压恶化等。沙格列汀也有上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎、尿路感染等。所以，寻找新化学结构的DPP-IV抑制剂是国内外研究的热点。本专利技术发现了新型的DPP-IV抑制剂，这些化合物为进一步发现用于治疗糖尿病的，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的治疗药物带来希望。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于，公开了噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的在于，公开了噻唑烷衍生物或其药学上可接受盐的合成方法。本专利技术的再一个目的在于，公开了以噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物。本专利技术还有一个目的在于，公开了噻唑烷衍生物或其药学上可接受的盐作为降糖药物方面的应用，用于制备治疗糖尿病药物方面的用途。本专利技术涉及通式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐：（Ⅰ）其中，R1为：C3-C8的环烷基；被C1-C4的烷基，卤素，氰基，羧基，C1-C4的烷氧基，取代C1-C4的烷氧基，羟基取代的C3-C8的环烷基；R2为：氢，C1-C4的烷基；R3，R4：同时或分别为，氢，C1-C4的烷基，C1-C6的烷氧羰基，羧基，被氢，C1-C4的烷基，卤素取代的苯基；R3，R4代表：R5，R6：氢，羧基，在同一个碳原子上时为羰基。具有代表性的化合物为：N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物1）,N-（1-氧代-2-（1-腈基环丙氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物2）,N-（1-氧代-2-环戊氨基)乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物3）,N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物4）,N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物5）,N-（1-氧代-2-（反-4-羟基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物6）,N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物7）,N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物8）,N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己氨基)）乙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物9）,N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物10）,N-（1-氧代-2-环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物11）,N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物12）,N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环戊氨基)）乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮（化合物13）,N-（1-氧代-3-（1-腈基环丙氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合14）,N-（1-氧代-3-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合15）,N-（1-氧代-3-(（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环己氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合16）,N-（1-氧代-3-（1-羧基环己氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷（化合17）,N-（1-氧代-2-（2-二氟环丙氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物18）,N-（1-氧代-2-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物19）,N-（1-氧代-2-（（1R,2R）-(-)-2-苄氧基环己氨基))）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物20）,N-（1-氧代-2-（环己氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物21）,N-（1-氧代-2-（4-叔丁基环己氨基)）丙基-2-硝基亚甲基噻唑烷（化合物22）,N-（1-氧代-2-（（本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐,其中，R1为：C3‑C8的环烷基；C1‑C4的烷基，卤素，氰基，羧基，C1‑C4的烷氧基，取代C1‑C4的烷氧基，羟基取代的C3‑C8的环烷基；R2为：氢，C1‑C4的烷基；R3，R4代表：甲氧羰基；R5，R6：氢，羧基，在同一个碳原子上时为羰基。

【技术特征摘要】
1.具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐,
其中，R1为：C3-C8的环烷基；C1-C4的烷基，卤素，氰基，羧基，C1-C4的烷氧基，取代C1-
C4的烷氧基，羟基取代的C3-C8的环烷基；
R2为：氢，C1-C4的烷基；
R3，R4代表：甲氧羰基；
R5，R6：氢，羧基，在同一个碳原子上时为羰基。
2.如权利要求1中所述的式Ⅰ结构的化合物，具有代表性的化合物为：
N-（1-氧代-3-（1-腈基环丙氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷,
N-（1-氧代-3-（（1s,2s）-(+)-2-苄氧基环戊氨基)）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷,
N-（1-氧代-2-环己氨基）丙基-2-甲氧羰基噻唑烷。
3.如权利要求1，2任一项中所述式Ⅰ结构的化合物药学上可接受的盐，是...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，李轩，
申请(专利权)人：天津市汉康医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12