硫代脯氨酸衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种硫代脯氨酸衍生物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。一种硫代脯氨酸衍生物，具有通式(A)或(B)所述结构，其中，R1代表和中的一种；R2代表和中的一种。本发明专利技术通过对硫代脯氨酸进行改构所得硫代脯氨酸衍生物具有良好药理活性，不仅具有重要的学术意义还具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种硫代脯氨酸衍生物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。
技术介绍
硫代脯氨酸于1937年首次人工合成，在临床上应用较广泛，曾用于抗早熟衰老、抗高血压、抗肿瘤；在动物方面，具有抗动物实验性心律失常作用。1980年，西班牙科学家发现硫代脯氨酸通过对细胞膜的作用，能使组织培养的癌细胞转化，恢复成正常细胞，而且保持正常生长。硫代脯氨酸临床药物称为诺尔卡门，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌效果良好；肌注对卵巢癌、乳腺癌、肾癌和甲状腺癌有一定缓解作用。此外，硫代脯氨酸有降转氨酶作用，可用于肝炎、脂肪肝的治疗。因此，对硫代脯氨酸进行适当的改构，可能会明显增强其生物学活性，为以后提高临床疗效，发挥更大的药理作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是以硫代脯氨酸为底物，用氨基酸进行修饰，以获得具有良好药理活性的硫代脯氨酸衍生物并提供其制备方法和用途。本专利技术所提供的技术方案如下：一种硫代脯氨酸衍生物，具有下述通式(A)或(B)所述结构：其中，R1代表中的一种；R2代表中的一种。一种所述硫代脯氨酸衍生物的制备方法：通式(A)化合物是以Rx和为原料合成的，其中，Rx代表醋酸甲脒
胍基乙酸丁氨丙磷γ-氨基丁酸咪唑和苯并咪唑中的一种；通式(B)化合物是以Ry和为原料合成的，其中，Ry代表胍基乙酸，丁氨丙磷和γ-氨基丁酸中的一种。优选地，反应是在DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP(N,N-二甲基-4-吡啶胺)的存在下进行的，且反应溶剂为二氯甲烷。具体反应路线如下：一种所述的硫代脯氨酸衍生物在制备调节免疫功能的药物中的用途。本专利技术通过对硫代脯氨酸进行改构所得硫代脯氨酸衍生物具有良好药理活性，不仅具有重要的学术意义还具有广泛的应用前景。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术对进一步说明：所述硫代脯氨酸衍生物结构式如下：实施例1：化合物A-1的制备按本领域所公知的方法将0.1mol硫代脯氨酸溶于0.1mol的NaOH溶液中，加入1.2mol Boc2O对硫代脯氨酸的-NH进行保护后，再与醋酸甲脒进行酰胺化反应。将所得N-Boc-硫代脯氨酸溶于30mL二氯甲烷中，在冰浴条件下加入15mmol DCC(二环己基碳二亚胺)和0.5mmol DMAP(N,N-二甲胺基吡啶)，搅拌10分钟，然后将0.12mol醋酸甲脒和0.12mol三乙胺溶于15mL二氯甲烷中，滴加入到上述反应液中，滴毕，升至室温，搅拌20小时，停止反应，加入20mL水，分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，母液降温至0度，加入0.15mol三氟乙酸，搅拌3小时后，减压蒸干，柱层析分离，得A-1，收率50％。MS：m/z 370[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.78(m,1H),5.03-5.21(m,1H),4.53-4.82(m,1H),3.62(d,2H)1.90(m,2H)ppm.13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝176.4,158.0,74.6,61.2,38.5ppm。实施例2：化合物A-2的制备以实施例1所得中间产物N-Boc-硫代脯氨酸为底物，并将胍基乙酸按照本领域公知的方法对-COOH进行保护，形成胍基乙酸甲酯后，再与N-Boc-硫代脯氨酸进行酰胺化反应。具体路线如下：本领域所公知-COOH保护方法为：将10mmol胍基乙酸溶于30ml甲醇中，在0℃下，缓慢加入1.2mL二氯亚砜，搅拌1小时后，恢复室温，继续搅拌12小时，停止反应，减压除去甲醇后，加入30mL二氯甲烷和0.8mL三乙胺，室温搅拌15分钟后，依次加入10mmol N-Boc-硫代脯氨酸、15mmol DCC(二环己基碳二亚胺)和0.5mmol DMAP(N,N-二甲基-4-吡啶胺)，室温搅拌20小时，反应完毕后加入30mL水，分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，母液降温至0度，加入0.15mol三氟乙酸脱除Boc保护基，然后再用1N氢氧化钠水解甲酯，柱层析分离，得A-2，收率55％。实施例3：化合物A-3的制备以实施例1所得中间产物N-Boc-硫代脯氨酸为底物进行合成，具体路线如下：将N-Boc-硫代脯氨酸和丁氨丙磷酸各10mmol溶解到30mL二氯甲烷中，在冰浴条件下搅拌10分钟，然后依次加入15mmol DCC(二环己基碳二亚胺)和0.5mmol DMAP(N,N-二甲基-4-吡啶胺)，室温搅拌20小时，反应完毕后加入30mL水，分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，母液降温至0度，加入0.15mol三氟乙酸脱除Boc保护基，柱层析分离，得A-3，收率56％。实施例4：化合物A-4的制备以实施例1所得中间产物N-Boc-硫代脯氨酸为底物，并将γ-氨基丁酸按照实施例2方法进行羧基保护，所得产物γ-氨基丁酸甲酯在进行合成反应，具体路线如下：将所得γ-氨基丁酸甲酯与N-Boc-硫代脯氨酸各10mmol溶解到30mL二氯甲烷中。在冰浴条件下搅拌10分钟，然后依次加入15mmol DCC(二环己基碳二亚胺)和0.5mmol DMAP(N,N-二甲基-4-吡啶胺)，室温搅拌20小时，反应完毕后加入30mL水，分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，母液降温至0度，加入0.15mol三氟乙酸脱除Boc保护基，然后再用1N氢氧化钠水解甲酯，柱层析分离，得A-4，收率65％。实施例5：化合物A-5的制备以实施例1所得中间产物N-Boc-硫代脯氨酸为底物，与咪唑进行合成反应，具体路线如下：将咪唑与N-Boc-硫代脯氨酸各10mmol溶解到30mL二氯甲烷中。在冰浴条件下搅拌10分钟，然后依次加入15mmol DCC(二环己基碳二亚胺)和0.5mmol DMAP(N,N-二甲基-4-吡啶胺)，室温搅拌20小时，反应完毕后加入30mL水，分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，母液降温至0度，加入0.15mol三氟乙酸脱除Boc保护基，柱层析分离，得A-5，收率30％。实施例6：化合物A-6的制备以实施例1所得中间产物N-Boc-硫代脯氨酸为底物，与苯并咪唑进行合成反应，具体路线如下：将苯并咪唑与N-Boc-硫代脯氨酸各10mmol溶解到30mL二氯甲烷中。在冰浴条件下搅拌10分钟，然后依次加入15mmol DCC(二环己基碳二亚胺)和0.5mmol DMAP(N,N-二甲基-4-吡啶胺)，室温搅拌20小时，反应完毕后加入30mL水，分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，母液降温至0度，加入0.15mol三氟乙酸脱除Boc保护基，柱层析分离，得A-6，收率32％。实施例7：化合物B-1的制备按照本专利技术实施例2所说-COOH保护方法，用甲醇对硫代甲氨酸上的-COOH进行保护，形成硫代脯氨酸甲酯，作为底物，然后与胍基乙酸进行缩合，具体路线如下：将硫代脯氨酸甲酯和胍基乙酸各10mmol溶解到30mL二氯甲烷中。在冰浴条件下搅拌10分钟，然后依次加入15mmol DCC(二环己基碳二亚胺)和0.5mmol DMAP(N,N-二甲基-4-吡啶胺)，室温搅拌20小时，反应完毕后加入30mL水，分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，母液降温至0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫代脯氨酸衍生物，其特征在于，具有下述通式(A)或(B)所述结构：其中，R1代表中的一种；R2代表中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种硫代脯氨酸衍生物，其特征在于，具有下述通式(A)或(B)所述结构：其中，R1代表中的一种；R2代表中的一种。2.一种如权利要求1所述硫代脯氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，通式(A)化合物是以Rx和为原料合成的，其中，Rx代表醋酸甲脒，胍基乙酸，丁氨丙磷，γ-氨基丁酸，咪唑和苯并咪唑中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：王荣迁，李峰，冯展波，
申请(专利权)人：施维雅青岛生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37