噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及血液凝固领域。具体地说，本发明专利技术涉及一种噁唑烷酮类化合物，以及包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及所述噁唑烷酮类化合物及其药物组合物在制备药物中的用途；所述药物可用于治疗血栓栓塞性疾病，或用于抑制因子Xa的活性。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种新的噁唑烷酮类化合物及其药物组合物，以 及它们在制备药物中的用途，所述药物可用作因子Xa的抑制剂，或用于治疗血栓栓塞性疾 病。
技术介绍
促凝血（止血）和抗凝血（抗栓）是人体血液系统中两种对立的机制，互为矛盾 并保持相对平衡，这一精准和谐的过程维持着循环系统的完整性。当体内抗凝纤溶系统功 能逐渐降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞，进而 导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心 血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。 随着血栓形成机制的进一步阐明，针对血栓形成的特点和原因，研究和开发了很 多抗血栓形成的新药,既有抑制血栓形成（抗凝血）和抑制血小板聚集的药物,又有溶解血 栓的药物。前者主要是对血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是将已形成的血栓进 行溶解，从而消除血栓性疾病对人类造成的危害。 凝血因子Xa为一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临 床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。因子Xa位于 内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化因子II向因子IIa转化，由于凝血过程存在的生物 信号放大，一个凝血因子Xa抑制剂具有可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果。 WO 2001047919公开了具有如下结构的凝血因子Xa抑制剂，其对游离或结合的因 子Xa均具有高度抑制作用，可中断凝血瀑布的内、外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓 形成。【主权项】1. 一种化合物，其为如式（I)所示的化合物，或式（I)所示化合物的立体异构体、几何 异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药， 其中，Z1 为-0-、-s-、-N (R8) -、- (CR9R1(I) -、-S ( = 0) q-或-C ( = 0)-; Z2 为-(CR9R1(l)m-; R1为芳基或杂芳基； R2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基； 各R3独立地为氢〇氣、卤素、氣基、羟基、硝基、氛基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳 基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羧基、烷基酰氧基、氨基酰基或烷酰 基； 各R4和R5独立地为氢〇氣、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烧 基、杂环基、羧基、羟基或氨基； R6为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基； R7为氢、氘、烷基或卤代烷基； R8为氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基； 各R9和R 1(1独立地为氧、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基、 芳氧基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羧基、羟基或氨基； m为2或3 ; n 为 0、1、2 或 3 ; q为1或2 ; 其中，所述#、妒、妒、1?4、妒、矿、矿、1?8、矿和1? 1°中的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、 卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基酰氧基、氨基酰基、羧基、 氣基和羟基，独立任选地被氧、氧代（=0)、卤素、氛基、硝基、氣基烷基、烷基、羟基烷基、齒 代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c( = 0)R11、-OR12、-C00R13、-S02R14、-NR15R16、-C0NR17R 18、-502顺171?18、-(：(顺 171?18)=顺19或=顺2°单取代或相同或不同的多取代 ； 其中，各R11独立地为氢、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； 各R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基或 烷基酰基； 各R13独立地为氢、烷基、环烷基、烷酰基、卤代烷基、芳基或杂芳基； 各R14独立地为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基； 各R15和R16独立地为氢、烷基、环烷基、烷基磺酰基或烷基酰基； 各R17、R18和R19独立地为氢、烷基、环烷基、烷基酰基、氨基酰基、卤代烷基、芳基或杂芳 基； 各R2°独立地为氢、氰基、烷基、芳基或杂芳基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中， R8为氢、Ch烷基、Ch卤代烷基或苯基； 各R9和R1(1独立地为氢、氟、氯、溴、Ch烷基、Ch卤代烷基、C6_1Q芳基、Ci_5杂芳基、C3_6 环烷基或C2_7杂环基。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中， 各R3独立地为氧、氣、氣、漠、氣基、羟基、硝基、氛基、Ci_4烷基、Ci_4卤代烷基、Ci_4烧氧 基或Ci_4烷基酰基； 各R4和R5独立地为氢、氘、氟、氯、溴、CH烷基、CH卤代烷基、羟基或氨基； R6为氢、氣或C烷基； R7为氢、氣或C烷基。4. 根据权利要求1所述的化合物，其中， R1为C6_1(|芳基或Ci_9杂芳基，其中，所述R1中的C6_1(|芳基和Ci_9杂芳基，独立任选 地被氢*、卤素、氛基、硝基、氣基、氣基甲基、CV6烷基、Ci_6卤代烷基、C3_1(|环烷基、C2_9杂环 基、-c( = 0)Rn、-0R12或-C(NR17R18) =NR19单取代或相同或不同的多取代。5. 根据权利要求1所述的化合物，其中， R1为如下子结构式：其中，各X1、X2和X3独立地为N或CH; X4 为 _CH 2_、_0_、_NH_ 或 _S_ ; 其中，R1所代表的各子结构式11-1、11-2、11-3、II-4和11-5,独立任选地被氢、氟、 氯、溴、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、咪唑啉 基、-C( = 0)Rn、-0R12或-C(NR17R18) =NR19单取代或相同或不同的多取代。6. 根据权利要求1所述的化合物，其中， R2为C6_1Q芳基、Ci_9杂芳基、C3_1Q环烷基或C2_9杂环基； 其中，所述R2中的C6_1(|芳基、Ci_9杂芳基、C3_1(|环烷基和C2_9杂环基，独立任选地被氢、 卤素、氧代（=〇)、Ci_6烷基、ci_6卤代烷基、羟基ci_6烷基、氣基ci_6烷基、C3_1(|环烷基、C2_9 杂环基、C6_1Q芳基、C卜9杂芳基、氰基、硝基、-C( = 0)R11、-OR12、-C00R13、-S02R14、-NR15R16、-C0 顺171?18、-502顺 171?18、-(：(顺171?18)=顺19或=顺 2°单取代或相同或不同的多取代。7. 根据权利要求1所述的化合物，其中， R2为如下子结构式：其中，各Y1、Y2、Y3和Y 8独立地为N或CH ; Y4 为-CH 2_、-0-、-NH-或-S-; 各 Y5、Y6和 Y 7独立地为-C ( = 0) -、-CH 2_、-0-、-NH-、-S ( = 0) q-或-S-; 各q独立地为1或2 ; 各t、r和p独立地为0、1、2、3或4 ; 其中，R2 所代表的各子结构式 111-1、111-2、111-3、111-4、111-5、111-6、111-7、111-8、 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，Z1为‑O‑、‑S‑、‑N(R8)‑、‑(CR9R10)‑、‑S(＝O)q‑或‑C(＝O)‑；Z2为‑(CR9R10)m‑；R1为芳基或杂芳基；R2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；各R3独立地为氢、氘、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羧基、烷基酰氧基、氨基酰基或烷酰基；各R4和R5独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羧基、羟基或氨基；R6为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；R7为氢、氘、烷基或卤代烷基；R8为氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；各R9和R10独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羧基、羟基或氨基；m为2或3；n为0、1、2或3；q为1或2；其中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基酰氧基、氨基酰基、羧基、氨基和羟基，独立任选地被氢、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、氨基烷基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑C(＝O)R11、‑OR12、‑COOR13、‑SO2R14、‑NR15R16、‑CONR17R18、‑SO2NR17R18、‑C(NR17R18)＝NR19或＝NR20单取代或相同或不同的多取代；其中，各R11独立地为氢、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；各R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基或烷基酰基；各R13独立地为氢、烷基、环烷基、烷酰基、卤代烷基、芳基或杂芳基；各R14独立地为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；各R15和R16独立地为氢、烷基、环烷基、烷基磺酰基或烷基酰基；各R17、R18和R19独立地为氢、烷基、环烷基、烷基酰基、氨基酰基、卤代烷基、芳基或杂芳基；各R20独立地为氢、氰基、烷基、芳基或杂芳基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张健存，左应林，张英俊，王晓军，张瑾，文亮，成冠军，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44