一种HIV-1整合酶抑制剂化合物及其制备方法和应用。属于HIV-1整合酶抑制剂技术领域。一种HIV-1整合酶抑制剂化合物由通式(I)表示，其中，R1表示氢、氟或甲氧基，R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，R3表示氢、卤素、甲基、甲氧基或甲磺酰基，R4表示羟基或氢。本发明专利技术化合物的制备方法是以3-羟基吡啶甲酸甲酯为原料经酯化、亲核取代、关环和N氧化得到N氧化物，该氧化物和各种取代苄胺反应生成关键中间体，该中间体由通式(II)表示，最后和HBr反应得到本发明专利技术化合物。本发明专利技术化合物对HIV-1整合酶具有抑制作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及7-取代基-2-(取代节氨基）-6, 7-二氨-1，7-二氮杂糞-8巧H)-酬 化合物，其中间体、制备方法及作为HIV-1整合酶抑制剂的应用，属于HIV-1整合酶抑制剂
技术介绍
艾滋病是一种由人免疫缺陷病毒HIV-1感染引起、逐步摧毁人体免疫系统的重大 传染性疾病。2014年，全球新感染HIV-1人数约200万，与艾滋病相关疾病引起的死亡人数 约120万。截至2015年5月，中国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人约53.8万。由于 HIV-1在人体中潜伏期长，同时流动人口数量大，HIV-1感染的潜在威胁在增加。 虽然医学的进步使人类对于艾滋病的治疗具有很多的手段，但艾滋病目前仍被认 为是尚未解决的医学难题。目前临床上常用的HAART法（高效抗病毒疗法），即联合使用逆 转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，可有效降低血浆病毒载量，延长感染者的无症状期。整合酶 是HIV-1复制过程中的关键酶，其功能是将病毒cDNA整合到宿主细胞的DNA中，由于人体 中没有该酶的同源蛋白，因此，整合酶是设计高效、低毒抗HIV-1药物的理想祀标，整合酶 抑制剂研究已成为抗艾滋病药物研究的重要方向。 通过调研大量文献发现链转移整合酶抑制剂的结构的共同特征是骨架中含有能 够馨合Mg2+的二酬酸或者类似二酬酸的结构单元，该结构单元可W连接在母核上，也可 W成为构成母核的一部分。将二酬酸的生物等排片段附着在1，7-二氮杂糞-8巧H)-酬 母核上，然后对母核周围进行修饰，W期得到具有生物活性的7-取代基-2-(取代节氨 基）-6, 7-二氨-1，7-二氮杂糞-8巧H)-酬化合物。 本专利技术所设及的作为HIV-1整合酶抑制剂的7-取代基-2-(取代节氨基）-6, 7-二 氨-1，7-二氮杂糞-8巧H)-酬类化合物，作为HIV-1整合酶抑制剂，从未被报道过。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供7-取代基-2-(取代节氨基）-6,7-二氨-1,7-二氮杂 糞-8巧H)-酬化合物，其中间体、制备方法及作为HIV整合酶抑制剂的应用。 本专利技术提供了式（I)表示的7-取代基-2-(取代节氨基）-6,7-二氨-1,7-二氮 杂糞-8巧H)-酬化合物， 其中，Ri表示氨、氣或甲氧基，位于苯环上两个邻位取代基的任一位置；R2表示氨、 氣、氯、甲基或甲氧基，位于两个间位取代基的任一位置；R3表示氨、面素、甲基、甲氧基或甲 横酷基，位于对位取代基位置；R4表示径基或氨。 式（I)化合物选自如下的一种或几种： 本专利技术化合物均具有对HIV-1整合酶抑制作用，其中大部分化合物的抑制效果显 著。[001引本专利技术所提供的7-取代基-2-(取代节氨基）-6, 7-二氨-1，7-二氮杂 糞-8巧H)-酬化合物的制备方法，包括W下步骤： (a)将3-径基化晚甲酸甲醋和Ξ乙胺溶解在二氯甲烧溶液中，滴加Ξ氣乙酸酢， 室溫过夜，柱层析得到式（III)表示的3-Ξ氣乙酸醋化晚甲酸甲醋，其中优选Ξ乙胺、Ξ氣 乙酸酢和3-径基化晚甲酸甲醋的物质的量之比为3:2:1。 化）将式（111)化合物和巧113口.皿。4、？(12(化曰)3和无水氯化裡溶解在二氧六环溶 剂中，在氣气氛围中加入BuOCH=邸2和切2醒6,加热（如80°C)过夜，柱层析得到式（IV) 表示的3-(2-下基乙締酸）化晚甲酸甲醋，其中优选无水氯化裡、tBusP.皿F4、Pd2(dba)3、 BuOCH=邸2、切zNMe和式（HI)化合物的物质的量之比为2:0. 03:0. 03:2:1. 1:1。[001引（C)式（IV)化合物溶解在四氨巧喃溶剂中，加入浓盐酸室溫揽拌2小时，再加入盐 酸节径胺，室溫揽拌过夜，用无水乙酸溶解，加入氯基棚氨化钢，室溫揽拌1小时，柱层析得 到式（V)表示的7-节氧-6, 7-二氨-1，7-二氮杂糞-8巧H)-酬，其中优选浓盐酸、盐酸节 径胺、氯基棚氨化钢和式（IV)化合物的物质的量之比为5:1. 5:2:1。 (d)将式（V)化合物和mCPBA的二氯甲烧溶液作用，室溫揽拌过夜，柱层析得到式 (VI)表示的7-(节氧）-8-酬-5,6, 7,8-四氨-1，7-二氮杂糞-1-氧化物，其中优选mCPBA 和式（V)化合物物质的量之比为5.88:1。 (e)将式（VI)化合物和各种取代节胺的二氯甲烧溶液作用，室溫揽拌半小时，加 入对甲苯横酷氯室溫揽拌过夜，制备HPLC提纯，得到式（II)表示的7-节氧-2-(取代节氨 基）-6,7-二氨-1,7-二氮杂糞-8巧H)-酬化合物，其中优选（VI)化合物、各种取代节胺和 对甲苯横酷氯的物质的量之比为1: (1~2) : (2. 5~3)。其中，Ri表示氨、氣或甲氧基，位于苯环上两个邻位取代基的任一位置；R2表示氨、 氣、氯、甲基或甲氧基，位于两个间位取代基的任一位置；R3表示氨、面素、甲基、甲氧基或甲 横酷基；位于对位取代基位置；Ri表示氨、氣或甲氧基，位于邻位取代基；R2表示氨、氣、氯、 甲基或甲氧基，位于间位取代基；R3表示氨、面素、甲基、甲氧基或甲横酷基，位于对位取代 基。[00幼 讯将式（Π)化合物溶于乙酸中，加入皿r作用，加热（如80°C)过夜，制备HPLC提纯，得到式（I)表示的7-取代基-2-(取代节氨基）-6, 7-二氨-1，7-二氮杂糞-8巧H)-酬 化合物，优选（II)化合物和皿r的物质的量只比为1:1~2。式（I)中Ri表示氨、氣或甲氧基，R2表示氨、氣、氯、甲基或甲氧基，R3表示氨、面 素、甲基、甲氧基或甲横酷基，R4表示径基或氨。[002引上述步骤（e)中化合物、各种取代节胺和对甲苯横酷氯物质的量比优选为 1:1:2. 5 ~3。[002引上述步骤讯中式（Π)化合物和皿r物质的量比优选为1:1。本专利技术化合物合成的化学反应式为： 。 其中，（i)Tf2〇,TEA,DCM,rt(U)Pd2(dba)3,tBusP.册尸4,LiCl,n-BuOCH= 邸2,DIPEA,dioxane, 80°C(iii)THF,con.肥1，d(iv)&i〇-NH2,rt(v)NaBH3CN,AcOH,rt(vi) DCM,mCPBA,rt(vii)TsCl,DCM,rt(viii)HOAc,皿r, 80°C 本专利技术方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件溫和。 本专利技术采用MGI法测试本专利技术化合物对HIV-1整合酶抑制活性。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术并不限于W下实施例。 实施例1 (a) 3-Ξ氣乙酸醋化晚甲酸甲醋的合成[004引室溫下将化合物3-径基化晚甲酸甲醋（12. 7g，SOmmol)溶解于100血二氯甲烧 中，加入Ξ乙胺（24. 24g, 240mmol)，冰浴条件下滴加入Ξ氣乙酸酢（45g,leOmmol)，缓慢回 复室溫过夜。加入50mL水，分液，脱溶，快速柱层析，石油酸：乙酸乙醋=10:1，得到目标化 合物2。[004引纯品为黄色油状产物，收率70. 1%。LCMS: [M+田+ = 286. 0。 化)3-(2-下基乙締酸）化晚甲酸甲醋的合成[004引室溫下将化合物2 (8. 56g，30mmol)溶解于50血二氯六环中，加入巧u3P. 皿F4 化本文档来自技高网...
【技术保护点】
7‑取代基‑2‑(取代苄氨基)‑6,7‑二氢‑1,7‑二氮杂萘‑8(5H)‑酮化合物，其特征在于，结构式如下：其中，R1表示氢、氟或甲氧基，位于苯环上两个邻位取代基的任一位置；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，位于两个间位取代基的任一位置；R3表示氢、卤素、甲基、甲氧基或甲磺酰基；位于对位取代基位置；R4表示羟基或氢。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡利明，剧仑，毛志杰，李志鹏，曾程初，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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