大环整合酶抑制剂制造技术

式(I)化合物及其可药用的盐、其药物制剂以及作为HIV抑制剂的用途，其中W是NH-、-N(CH3)-或哌嗪，X是键、-C(＝O)-或S(＝O)2-，Y是C3-7亚烷基，并且Z是NH-C(＝O)-或-O-。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环整合酶抑制剂本专利技术涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的ニ氮杂萘衍生物、其制备以及包含这些化合物的药物组合物。HIV感染的治疗最初是由使用核苷衍生物的単一疗法组成，其虽然在抑制病毒复制方面取得了成功，但是，由于耐药菌株的出现，这些药物迅速失去了它们的效力。现已清楚，高突变率并结合快速复制使得HIV成为抗病毒治疗特别具有挑战性的目标。多种抗HIV 活性剂联合治疗的引入改善了治疗結果。目前的护理标准是所谓的HAART(高效抗逆转录病毒治疗)，其提供了ー种强大和持续的病毒抑制。HAART典型地涉及核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(分别为NRTI或NtRTI)与非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、 整合酶抑制剂或进入抑制剂的组合。目前抗逆转录病毒治疗的指导方针推荐至少三联治疗方案，甚至对于初始治疗而言也是如此。虽然HAART能将HIV抑制至检测不到的水平，但是， 由于顺从性问题，仍然可能出现耐药性。还已经表明，耐药病毒被延续至新感染的个体，导致这些首次接受药物治疗的患者的治疗选择十分有限。因此，对可用作抗HIV药物的新的和有效的化合物存在持续需求。特别是需要在对抗野生型病毒方面更有效，并且还可以对抗突变菌株、特别是目前获批的或几近获批的整合酶抑制剂如雷格特维(raltegravir)和埃替拉韦(elvitegravir)所选择出的突变菌株的另外的HIV整合酶抑制剤。在雷格特维治疗期间最频繁形成的主要突变包括W55H和 Q148K/R/H，和不常见的Y143R/C。发现W55或Q148突变的获得导致了对不同结构的整合酶抑制剂的交叉耐药性。需要在药动学和/或药效学性质方面有优势的整合酶抑制剂，特别是没有广泛蛋白结合的整合酶抑制剂。在研发其它整合酶抑制剂时应当考虑的其它方面包括良好的安全性、给药特性和/或不需要激发剂量。另ー些HIV整合酶抑制剂在现有技术中是已知的。例如，W00255079、W00230931、 W00230930和W00230426(都属于Merck&Co. ,Inc.)公开了ー些用作HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基甲酰胺。TO0236734(Merck&CO.，Inc.)又公开了ー些用作HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基酮。在Roggo等人，Journal of antibiotics (1996)中， 公开了ー些作为内皮縮血管肽拮抗剂和HIV-I蛋白酶抑制剂的螺环ニ氢苯并呋喃内酰胺。EP0459449(Shionogi&Co.)公开了ー些作为醛糖还原酶抑制剂的呋喃并 异吲哚。CS225002 (Ki^pelka Jiri和Vlckova Drahuse)公开了ー些能抑制小鼠和大鼠体内肿瘤的9-苯基-IH-苯并异吲哚-1，3-ニ酮衍生物。类似地，CS210880 (Krepelka Jiri, Vancurova Iva和Roubik Jiri)公开了ー些作为抗肿瘤活性化合物的4-芳基萘-2， 3-ニ甲酸酰亚胺类。Kr印elka 等人的文章，Collect. Czech. Chem. Commun. (1982) ,47(1), 第304-14页公开了ー些1-取代的4-芳基萘-2，3- ニ甲酸的N-取代的酰亚胺类的合成和抗肿瘤作用。在 EP1874117 (Smithkline Beecham Corp.和 Shionogi)中也公开了作为 HIV整合酶抑制剂的多环的氨基甲酰基吡啶酮类。W02005118593 (Bristol Myers Squibb) 公开了一系列作为整合酶抑制剂的ニ环杂环，W02004103278公开了一系列作为HIV整合酶抑制剂的酰基磺酰胺。Gilead Sciences Inc.在W02005028478中公开了一系列作为整合酶抑制剂的氮杂-喹啉醇磷酸酯化合物并在W02004035577中公开了一系列前有机化(pre-organised)三环整合_抑制齐LU 此夕卜，Instituto di Ricerche di Biologia Moleculare ρ Angeletti Spa在W02005087766中公开了一系列吡啶并吡嗪和嘧啶并吡嚷一ニ丽化合物。此夕卜，Instituto di Ricerche di Biologia Moleculare ρ Angeletti Spa在W02004058757中还公开了一些四氢-4Η-吡啶并(l，2_a)嘧啶和相关化合物。Japan Tobacco Inc在W02004046115中公开了作为HIV整合酶抑制剂的4-羟喹啉化合物，并在 US20080207618中公开了作为HIV抑制剂的6_(杂环-取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物。本专利技术的目的在于提供一系列具有抑制HIV整合酶和HIV复制特性的新的ニ氮杂萘衍生物。本专利技术的化合物在结构、抗病毒活性和/或药理学效能方面不同于现有技术的化合物。已经发现，它们不仅对野生型病毒十分有效，而且也可对抗突变株，特别是对ー种或多种已知的整合酶抑制剂表现出耐药性的菌株，这些菌株被称为耐药-或多重耐药的HIV 菌株。因此，在一方面，本专利技术涉及包括其立体化学异构形式在内的式I化合物，其可以用式I表不权利要求1.具有式(I)的化合物2.权利要求1的化合物，其中W是-NH-或-N(CH3)-。3.权利要求1或2的化合物，其中X是键或_S(= 0)2_。4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中Y是C4_5亚烷基。5.权利要求1的化合物，其中当W是哌嗪时，X是-C(= 0)-且Y是C3_4烷基。6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中Z是-0-。7.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中Z是-NH-C( = 0) _，特别是其中-NH-C (= 0)-的氮与Y相连。8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中-W-X-Y-Z-连接基为8或9个原子长。9.权利要求1的化合物，其中-W-X-Y-Z-选自 -—NH-C5_7 亚烷基-NH-C ( = 0)---，-—N (CH3) -S ( = 0) 2-C4_5 亚烷基-NH-C ( = 0)-—， -—N (CH3) -S ( = 0) 2-C4_5 亚烷基-0-—，10.具有下式的化合物11.包含抗病毒有效量的如权利要求1-10中任意一项所定义的式(I)化合物和载体的 药物组合物。12.权利要求1-10中任意ー项的化合物作为HIV复制的抑制剂的用途。全文摘要式(I)化合物及其可药用的盐、其药物制剂以及作为HIV抑制剂的用途，其中W是NH-、-N(CH3)-或哌嗪，X是键、-C(＝O)-或S(＝O)2-，Y是C3-7亚烷基，并且Z是NH-C(＝O)-或-O-。文档编号A61P31/18GK102574854SQ201080046163 公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月13日 优先权日2009年10月13日专利技术者J·M·C·福尔丁, J·W·J·图林, J-F·邦凡蒂 申请人:伊兰科动物健康爱尔兰有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·W·J·图林，JF·邦凡蒂，J·M·C·福尔丁，
申请(专利权)人：伊兰科动物健康爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：