本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中X1、X2、X3、X4、Y、Z、B、W、R1、R2如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防炎性疾病或肿瘤的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及苯基喹唑啉类ΡΙ3Κδ抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物、，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗炎性疾病或肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体销售、贫血、脏器功 能受损至死亡。肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晩期大肠癌的中位生存时间增加66. 7%，晩期乳腺癌的治疗有效率提高71. 3%。由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的単元。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一，PI3K信号传导也是人类多种其他疾病中的关键因素，PI3K信号传导參与多种病症，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、涉及糖尿病并发症的障碍和心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。PI3K是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸肌醇上的3’ -OH。PI3K家族包含具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶。I类ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、ρ110δ、pllOy)通常通过酪氨酸激酶或者G蛋白偶联受体活化以产生PIP3，而PIP3结合下游效应物如Akt/roKl途径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3K通过合成PI (3)P和PI (3，4)P2在细胞内运输中发挥关键作用。PIKK是控制细胞生长的蛋白激酶(mTORCl)或者监视基因组完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK 和 hSmg-1)。在多种疾病和生物过程中涉及I类PI3K的δ亚型。ΡΙ3Κ δ主要在造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。在哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性中必不可少的涉及ΡΙ3Κδ。由于ΡΙ3Κδ在免疫系统功能中必不可少的作用，ΡΙ3Κδ也參与多种与异常免疫相应相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿性关节炎、自身免疫系统疾病如狼疮、哮喘、气肿和其他呼吸道疾病。PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。Akt具有结合PIP3的血小板白细胞C激酶底物同系(PH)结构域，其中与PIP3的结合导致Akt激酶的活化。Akt硫酸化多种底物，并且是PI3K对于多种细胞相应的核心下游效应物。Akt的ー种重要功能是通过磷酸化 TSC2和其他机制增强mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR參与很多种生物过程，包括细胞生长、细胞増殖、细胞运动性和存活。已经在多种类型的癌症中报告了 mTOR途径的失调。mTOR是整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养摄取、自嗜和线粒体功能的多功能激酶。因此，激酶，特别是PI3K，是药物开发的主要靶标。Intellikine 专利 W02009088990 和 Icos 专利 US6667300 中，均报道了 PI3K δ 抑制剂在肿瘤和炎症治疗中的有效性。目前，暂无ΡΙ3Κδ抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的ΡΙ3Κ δ抑制剂结构类型，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症和炎症的治疗。
技术实现思路
本专利技术的具体技术方案如下通式(I)所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体O zX、/R1X3N X、/r2 X1 Y Z~f B \_w、ノ( I )其中X1，X2，X3，X4，Y 分别独立的为 N，或 CR3，R3 为氢，氨基，-N(Ra) 2，-NH(Ra)，氰基，卤素，三氟甲基，CV6烷基，C1^6烷氧基，C2_6烯基，C2_6炔基，3-14元环烷基，6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基；R1 为(I)氢，(2) C^6 烧基，C2_6 稀基，C2_6 块基，(S)-(P1)In-L-(P2)Ii-A, A 代表 3-14 兀环烧基、6-14 兀芳基、3-14 兀杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基，且A可以进一歩被I 3个Rb取代，L代表共价键、_0-、-N (Ra) -、-C (0) -、-C (0) 0-、-C (0) N (Ra) -、-C (S) N (Ra) -、-SO2-、-SO2N (Ra) -、-S (0)-、-S(O)N(Ra)-, P1和P2分别独立的为CV6烷基，m和η分别独立的为O或I ;Ra代表氢，C1^烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，3-14元环烷基、6_14元芳基，3_14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基；Rb为齒素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1^6烷基，CV6烷氧基，卤代(V6烷基，南代C^6烷氧基，羟基(V6烷基，氨基C^6烷氧基，羧基CV6烷基，氨基甲酰基(V6烷基，C1^6烷基胺基、ニ((^6烷基)胺基、CV6烷基羰氧基、C1^6烷氧基羰基、C1^6烷基羰基,C2_6烯基,C2_6炔基,3-14元环烧基,6-14元芳基,3-14元杂环基,7-12元螺环基,或7_12元桥环基；Z、W分别独立的为共价键，-O-, -S-, -C (R4’ R4)-或_N(R4)-，且当Z和W同时为共价键吋，Z和W与环B的连接位置不能为邻位；R4, R4’分别独立的为氢，C1^6烷基，或3-14元环烷基；环B为3-8元单环环烷基，或3-8元单杂环基；R2为氢，或未被取代或被至少ー个Re取代的C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、3-14元环烧基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7_12元桥环基；Rc为齒素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1^6烷基，CV6烷氧基，卤代(V6烷基，·南代C^6烷氧基，羟基(V6烷基，氨基C^6烷氧基，羧基CV6烷基，氨基甲酰基(V6烷基，C1^6烷基胺基、ニ((^6烷基)胺基、CV6烷基羰氧基、C1^6烷氧基羰基、C1^6烷基羰基，CV6烷基羰基，C2_6烯基，C2_6炔基，3-14元环烷基，6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基。优选为其中X1，X2，X3，X4，Y 分别独立的为 N,或本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：其中X1，X2，X3，X4，Y分别独立的为N，或CR3，R3为氢，氨基，？N(Ra)2，？NH(Ra)，氰基，卤素，三氟甲基，C1？6烷基，C1？6烷氧基，C2？6烯基，C2？6炔基，3？14元环烷基，6？14元芳基，3？14元杂环基，7？12元螺环基，或7？12元桥环基；R1为(1)氢，(2)C1？6烷基，C2？6烯基，C2？6炔基，(3)？(P1)m？L？(P2)n？A，A代表3？14元环烷基、6？14元芳基、3？14元杂环基、7？12元螺环基、7？12元桥环基，且A可以进一步被1～3个Rb取代，L代表共价键、？O？、？N(Ra)？、？C(O)？、？C(O)O？、？C(O)N(Ra)？、？C(S)N(Ra)？、？SO2？、？SO2N(Ra)？、？S(O)？、？S(O)N(Ra)？，P1和P2分别独立的为C1？6烷基，m和n分别独立的为0或1；Ra代表氢，C1？6烷基，C2？6烯基，C2？6炔基，3？14元环烷基、6？14元芳基，3？14元杂环基，7？12元螺环基，或7？12元桥环基；Rb为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1？6烷基，C1？6烷氧基，卤代C1？6烷基，卤代C1？6烷氧基，羟基C1？6烷基，氨基C1？6烷氧基，羧基C1？6烷基，氨基甲酰基C1？6烷基，C1？6烷基胺基、二(C1？6烷基)胺基、C1？6烷基羰氧基、C1？6烷氧基羰基、C1？6烷基羰基，C2？6烯基，C2？6炔基，3？14元环烷基，6？14元芳基，3？14元杂环基，7？12元螺环基，或7？12元桥环基；Z、W分别独立的为共价键，？O？，？S？，？C(R4’R4)？或？N(R4)？，且当Z和W同时为共价键时，Z和W与环B的连接位置不能为邻位；R4，R4’分别独立的为氢，C1？6烷基，或3？14元环烷基；环B为3？8元单环环烷基，或3？8元单杂环基；R2为氢，或未被取代或被至少一个Rc取代的C1？6烷基、C2？6烯基、C2？6炔基、3？14元环烷基、6？14元芳基、3？14元杂环基、7？12元螺环基、7？12元桥环基；Rc为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C1？6烷基，C1？6烷氧基，卤代C1？6烷基，卤代C1？6烷氧基，羟基C1？6烷基，氨基C1？6烷氧基，羧基C1？6烷基，氨基甲 酰基C1？6烷基，C1？6烷基胺基、二(C1？6烷基)胺基、C1？6烷基羰氧基、C1？6烷氧基羰基、C1？6烷基羰基，C1？6烷基羰基，C2？6烯基，C2？6炔基，3？14元环烷基，6？14元芳基，3？14元杂环基，7？12元螺环基，或7？12元桥环基。FSA00000524314700011.tif...
【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物2.如权利要求I所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物 其中 X1，X2，X3，X4，Y分别独立的为N，或CR3，R3为氢，氨基，-N(Ra)2, -NH(Ra)，氰基，卤素，三氣甲基，C1^烧基，或(V6烧氧基；R1为 (l)-L-A，A代表6-14元芳基、3-14元不饱和或部分饱和的杂环基、7_12元螺环基，且A可以进ー步被I 3个Rb取代，L代表共价键、-O-、-N(Ra) -、-C (O) -、-C (O) O-、-C (O)N (Ra)-、-SO2-、-SO2N (Ra)-; Ra代表氢，CV6烷基，3-8元单环环烷基，苯基，或3-8元单杂环基； Rb为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，CV6烷基，C1^6烷氧基，氟代C1-S烧基，氣代Ci_6烧氧基，轻基Ci_6烧基，氣基Ci_6烧氧基，竣基(V6烧基，或氣基甲酸基(V6烧基； z、W分别独立的为共价键、-O-, -S-, -C (R4’ R4)-或-N (R4) _，且当Z和W同时为共价键时，Z和W与环B的连接位置不能为邻位； R4，R4’分别独立的为氢，或CV6烷基； 环B为3-8元饱和单环环烷基，或3-8元饱和单杂环基； R2为未被取代或被至少ー个K取代的8-11元不饱和或部分饱和的稠杂环基； Rc为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，CV6烷基，C1^6烷氧基，氟代C1-S烧基，氣代Ci_6烧氧基，轻基Ci_6烧基，氣基Ci_6烧氧基，竣基(V6烧基，或氣基甲酸基(V6烧基。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物 其中 X1，X2，X3，X4分别独立的为CR3，Y为N，R3为氢，氨基，卤素，三氟甲基，CV4烷基，或CV4烧氧基; R1为 (l)-L-A, A代表苯基、萘基、3-8元不饱和或部分饱和的单杂环基，且A可以进ー步被I 3个Rb取代，L代表共价键、-O-、-N(Ra)-； Ra代表氢，或CV4烷基； Rb为齒素，氣基，轻基，竣基，氰 基，氣基横酸基，氣基甲酸基，C^4烧基，Cu烧氧基，或氟代Ci_6烧基。Z、w分别独立的为共价键、-0-，-C (R4’ R4)-或-N(R4)-，且当Z和W同时为共价键吋，Z和W与环B的连接位置不能为邻位； R4，R4’分别独立的为氢，或CV4烷基； 环B为3-6元饱和单环环烷基，或3-6元饱和单杂环基； R2为未被取代或被至少ー个Re取代的9-10元不饱和或部分饱和的稠杂环基，且该稠杂环基包含至少2个氮原子； Rc为氣基，轻基，氛基，M基横酸基，M基甲酸基，C^4烧基，C^4烧氧基，或氣代Ci_6烧基。4.如权...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，松山皓治，
申请(专利权)人：山东亨利医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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