侧链含硫辛酰基的聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物囊泡及其应用技术

本发明专利技术公开了一种侧链含硫辛酰基的聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物囊泡及其应用。侧链含硫辛酰基的聚合物通过RAFT聚合和酯化反应得到，其分子量分布较窄、分子量和LA取代度可控具有优异的生物相容性，可用于控制药物释放体系，制备的肺癌靶向的还原敏感可逆交联的聚合物囊泡纳米药物支持体内稳定长循环，但在肺癌组织高富集并高效进入细胞，在细胞内快速解交联、释放出药物，高效特异性地杀死癌细胞，有效抑制了皮下和原位肺癌的生长而不造成毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种生物相容性聚合物材料及其应用，具体涉及一种侧链含硫辛酰基的生物相容性双亲聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物囊泡以及应用。
技术介绍
由双亲性聚合物自组装形成的聚合物囊泡具有非常独特的膜结构，其性能可调度大，能同时装载亲水性药物和疏水性药物，已被广泛应用于生物医学领域尤其是药物控制释放领域。但由现有技术制备的聚合物囊泡纳米载体存在体内循环不稳定、肿瘤细胞摄取低、细胞内药物浓度低的问题，导致纳米药物的药效不高，还存在毒副作用。现有囊泡对穿透能力强的亲水性小分子抗癌药物以及毒副作用小的亲水性生物大分子药物如蛋白药物和核酸类药物的装载效率低，极大地限制了其作为药物载体的应用。癌症是威胁人类健康的主要杀手，其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。肺癌在世界上尤其是在我国的发病率居高不下。手术只能对早期的肺癌患者有利，而对于中晚期无效。肺癌的治疗存在难以早期诊断、愈后差、易转移、易耐药的特点。纳米药物是治疗肺癌的一个关键点和希望所在。但是现有技术中，尚缺乏在体内循环稳定、特异性靶向肺癌、细胞内快速释放药物、毒副作用小的高效纳米药物，尤其是缺少能够运输亲水性小分子抗癌药物的生物相容性优异的纳米载体。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种侧链含硫辛酰基的生物相容性双亲聚合物、由其制备的聚合物囊泡、及其作为抗肺癌药物的载体在制备肺癌靶向治疗药物中的应用。为达到上述目的，本专利技术具体的技术方案为：一种侧链含硫辛酰基的聚合物，结构式如下：其中，m为68～227，x/(x+y) = 0.5～1；R1选自以下基团中的一种：、、R2、R3选自以下方案之一：①R2、R3同为H；②R2为CH3，R3为H或者以下基团中的一种：、、P(HPMA-LA)链段的分子量是PEG链段分子量的3～10倍，PIon链段的分子量是PEG链段分子量的30%～70%。本专利技术公开的侧链含硫辛酰基的聚合物主体为PEG-P(HPMA-LA)-PIon，为三嵌段聚合物，疏水嵌段为侧链含硫辛酰基的P(HPMA-LA)链段，即嵌段B，其中xy重复单元无规共聚；还包括PEG链段（嵌段A）和在生理条件下可电离的PIon链段（嵌段C）；嵌段A为；嵌段B为；嵌段C为B的分子量是A分子量的3～10倍，C的分子量是A分子量的30%～70%。优选的技术方案中，上述侧链含硫辛酰基的聚合物化学结构式中，R1选自以下基团中的一种：、；所述m为113～170，PIon链段的分子量是PEG链段分子量的35%～50%。上述侧链含硫辛酰基的聚合物的制备包括以下步骤：（1）在氮气环境下，氮二羟丙基甲基丙烯酰胺、聚乙二醇化合物和有机引发剂溶在有机溶剂中；然后于密封反应器里，60～70℃反应1～3天；然后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤饼得到PEG-PHPMA；（2）氮气环境下，将PEG-PHPMA和有机引发剂溶在有机溶剂里，然后加入2-(二甲基氨基)甲基丙烯酸乙酯；然后于密封反应器里，60～70℃反应1～3天；然后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤饼得到PEG-PHPMA-PDMA；（3）在氮气环境下，硫辛酸溶在有机溶剂中，配制硫辛酸溶液；将N,N-二环己基碳二亚胺于有机溶剂中，配制N,N-二环己基碳二亚胺溶液；然后冰水浴下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶液滴加入硫辛酸溶液中；滴加完成后，密封室温反应10～15小时；反应结束后，过滤反应液，得到硫辛酸酐溶液；（4）氮气环境下，将硫辛酸酐溶液加入到含有4-二甲基氨基吡啶的有机溶剂中，密封条件下，于30℃反应1～3天；然后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤饼得到侧链含硫辛酰基的聚合物。上述技术方案中，有机引发剂一般为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈等；有机溶剂可以为四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰氨，甲酰氨，二氯甲烷，二甲亚砜等。本专利技术中，疏水嵌段为侧链含硫辛酰基的PHPMA，即嵌段B，可表示为P(HPMA-LA)，由PHPMA中N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺单元的羟基酯化反应制备得到，取代度为50～100，为无规共聚物链段。本专利技术的侧链含硫辛酰基的聚合物的亲水段PEG的末端可以化学偶联肺癌特异性靶向分子如Anis、cRGD、cNGQ、CC-9或者CPP33等多肽来制备得到肺癌特异靶向的聚合物，具备双亲性、生物相容性。这样的聚合物形成的纳米囊泡具有很好的稳定性，较高的装载效率，同时可以特异性地靶向到肺癌细胞。本专利技术还公开了一种聚合物囊泡，可以由上述侧链含硫辛酰基的聚合物制备得到；或者由上述肺癌特异靶向的聚合物制备得到；或者由上述侧链含硫辛酰基的聚合物与肺癌特异靶向的聚合物制备得到，比如上述侧链含硫辛酰基的聚合物和肺癌特异靶向的聚合物按照不同比例混合，可制备具有不同靶向密度的聚合物囊泡，即得到肺癌靶向囊泡，可以增加载药囊泡在肺癌细胞中的摄取量；也可以由侧链含硫辛酰基的聚合物制备的聚合物囊泡外表面偶联肺癌细胞特异性靶向分子来制备肺癌靶向聚合物囊泡，以增加肺癌细胞的摄取量，比如在囊泡的PEG端通过酰胺化反应键合靶向多肽如Anis、cRGD、cNGQ、CC-9或者CPP33。本专利技术公开的侧链含硫辛酰基的聚合物具有优异的生物相容性，其疏水部分（P(HPMA-LA)）的分子量是亲水部分（PEG）分子量的3～10倍，可通过溶剂置换法来制备得到聚合物囊泡，可在催化量的还原剂如二硫代苏糖醇（DTT）或谷胱甘肽（GSH）存在的条件下，制备得到交联聚合物囊泡或者肺癌靶向交联聚合物囊泡，粒径70～180纳米，可以作为治疗肺癌的药物的载体；可以在囊泡的疏水膜中装载疏水性小分子抗肺癌药物紫杉醇（PTX）、多西紫杉醇（DTX）等，也可以在囊泡的大的亲水内腔中装载亲水性抗肺癌药物，尤其是亲水性小分子抗癌药物如甲氨喋呤钠盐（MTX·2Na）、培美曲塞钠盐（PEM·Na）、盐酸多柔比星（DOX·HCl）、盐酸表阿霉素（Epi·HCl）、盐酸伊利替康（CPT·HCl）和盐酸米托蒽醌（MTO·HCl），也可以在囊泡的疏水膜中装载生物药物如蛋白质、多肽和核酸类药物。这样克服了现有的由双亲性聚合物形成的胶束载体只能装载疏水药物和现有技术中没有能高效装载亲水性小分子抗癌药物、并稳定体内循环的相容性载体的缺陷；尤其是本专利技术的侧链含硫辛酰基的聚合物用作药物载体时，可以装载现有双亲聚合物无法装载的生物药物，而且体内循环效果良好、病灶部位药用效果好。本专利技术公开的交联聚合物囊泡在疏水膜内形成了稳定的化学交联，从而可在体内稳定长循环；但内吞进入癌细胞后可在细胞内还原性环境下，快速解交联，快速释放出药物，高效杀死肺癌细胞。所以本专利技术请求保护上述聚合物囊泡在制备治疗肺癌的药物中的应用；进一步的，本专利技术还公开了上述侧链含硫辛酰基的聚合物以及肺癌特异靶向的聚合物在制备治疗肺癌的药物中的应用；基于本专利技术聚合物制备的抗肺癌药物为囊泡抗肺癌纳米药物。由于上述技术方案的运用，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：1. 本专利技术利用聚乙二醇为引发剂、通过活性RAFT聚合顺序共聚氮二羟丙基甲基丙烯酰胺及（甲基）丙烯酸酯类单体得到分子量可控、分子量分布较窄聚合物，再和硫辛酸酐发生酯化反应得到取代度可控的侧链含硫辛酰基的聚合物，丰富了双亲生物相容性聚合物的种类。2. 本专利技术公开的侧链含硫辛酰基的聚合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种侧链含硫辛酰基的聚合物，其特征在于，所述侧链含硫辛酰基的聚合物的结构式如下：其中，m为68～227，x/(x+y) = 0.5～1；R1选自以下基团中的一种：、、R2、R3选自以下方案之一：①R2、R3同为H；②R2为CH3，R3为H或者以下基团中的一种：、、P(HPMA‑LA)链段的分子量是PEG链段分子量的3～10倍，PIon链段的分子量是PEG链段分子量的30%～70%。

【技术特征摘要】
1.一种侧链含硫辛酰基的聚合物，其特征在于，所述侧链含硫辛酰基的聚合物的结构式如下：其中，m为68～227，x/(x+y) = 0.5～1；R1选自以下基团中的一种：、、R2、R3选自以下方案之一：①R2、R3同为H；②R2为CH3，R3为H或者以下基团中的一种：、、P(HPMA-LA)链段的分子量是PEG链段分子量的3～10倍，PIon链段的分子量是PEG链段分子量的30%～70%。2.根据权利要求1所述侧链含硫辛酰基的聚合物，其特征在于：所述R1选自以下基团中的一种：、所述m为113～170；PIon链段的分子量是PEG链段分子量的35%～50%。3.权利要求1或者2所述侧链含硫辛酰基的聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在氮气环境下，氮二羟丙基甲基丙烯酰胺、聚乙二醇化合物和有机引发剂溶在有机溶剂中；然后于密封反应器里，60～70℃反应1～3天；然后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤饼得到PEG-PHPMA；（2）氮气环境下，将PEG-PHPMA和有机引发剂溶在有机溶剂里，然后加入2-(二甲基氨基)甲基丙烯酸乙酯；然后于密封反应器里，60～70℃反应1～3天；然后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤饼得到PEG-PHPMA-PDMA；（3）在氮气环境下，硫辛酸溶在有机溶剂中，配制硫辛酸溶液；将N,N-二环己基碳二亚胺于有机溶剂中，配制N,N-二环己基碳二亚胺溶液；然后冰水浴下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟凤华，杨炜静，钟志远，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32