一种１７α－雌二醇及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种制备１７α－雌二醇的方法，其包括如下步骤：非极性有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，将３位羟基保护的１７β－雌二醇－１７－磺酸酯类化合物，与胺类有机碱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的羧酸进行反应，即可制得如式Ａ所示的中间体３位羟基保护的１７α－雌二醇－１７－羧酸酯类化合物，其中Ｒ↓［１］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷基，Ｒ↓［２］为经水解能脱去的羟基保护基；然后经水解反应，即可制得１７α－雌二醇。本发明专利技术的方法可有效抑制１７－位正碳离子中间体的形成，从而防止现有方法中消除、重排副产物的产生。本发明专利技术方法收率较高，纯度较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种新的17(x—雌二醇及其中 间体的合成方法。
技术介绍
雌激素具有广泛的生理活性，与一些常见生理疾病和生理现象密切相 关，在临床上有广泛的治疗用途，如用于治疗女性性功能疾病、更年期综合 症，用于制备口服避孕药，其对预防放射线和脂质代谢也有有利的作用。近 年来，有报道其对心血管系统和神经系统的作用，用于治疗心血管疾病，老 年痴呆和帕金森氏症有良好的效果。雌二醇是最有效的天然雌激素，它存在两种17位羟基立体构型不同的 异构体，即17a-雌二醇和17p-雌二醇。体内17P-雌二醇主要是由卵巢分泌， 同时有些周围组织也会产生17p-雌二醇。在人体中17a-雌二醇仅微量的存在 于尿和血清中。17P-雌二醇具有很强的雌性性激素活性，而17a-雌二醇雌激 素活性很微弱。雌二醇的生理和药理活性是通过与雌激素受体结合将细胞外 的信号转导为靶基因的转录反应来实现的，而雌激素的受体有a和p两个亚 型，它们广泛的分布在体内多种脏器和组织中，但其分布和表达水平在不同 的脏器和组织中不一。雌激素的a受体(ERa)主要分布在生殖器官的组织 中，有较高的表达水平，而(3受体(ERP)主要分布在生殖器官以外的其他 脏器和组织中。在不同的脏器和组织中两种亚型受体的数量和表达水平不 一。17(3-雌二醇和17ci-雌二醇与两种受体的结合能力不同以及两种受体在各 种器官和组织中不同的分布和表达水平，使得它们具有药理作用和作用部位 的选择性。17p-雌二醇和a(3两种受体的结合能力是一样，但是17a-雌二醇5与a受体的结合能力远大于与p受体的结合能力。至今临床上用于更年期综 合症的雌激素替代疗法中的药物成分主要是17P-雌二醇。17p-雌二醇能治疗 一些绝经以后的症状，如潮热、心烦、骨质疏松等，同时对预防心血管疾病 的也有一定作用，但临床也发现它对乳腺癌和卵巢癌有一定的促进作用。而 17a-雌二醇能保持对更年期综合症及骨质疏松有良好的治疗作用，但可避免 17卩-雌二醇的致癌作用。这类选择性雌激素受体调节剂是当前药物化学研究 的一个重要领域。17a-雌二醇的天然来源极其有限，需要通过化学合成的途径来获得，但 关于它的合成研究工作报道和文献报道不多。17a-雌二醇现有专利文献(Dutch Pat No.l00,201)报道了将睾丸素的17P-甲磺酸酯 转化为17 a -睾丸素的方法。该方法是通过17p-甲磺酸酯与醋酸钾反应而完 成17羟基构型转化，但其收率仅约20%。专利文献(USPat.3,652，605)报道了下述方法在非质子性溶剂中，将 3-苯甲酰氧基-17P-雌二醇-17-甲磺酸酯，与摩尔比为1: 0.5~1: 2的低级脂 肪酸碱金属盐和相应的羧酸，在12(TC以上进行取代反应，得到构型转换的 相应羧酸酯，水解后得到17a-雌二醇，报道收率65%以上。较佳实例为以 17卩-雌二醇的3-苯甲酸酯-17-甲磺酸酯为底物，以甲酸和甲酸钾为反应试剂， DMF为溶剂，报道收率为69%。但本专利技术人重复该专利方法发现，按照该 方法的比例投料的反应液的pH值为1，反应中产生大量的重排、消除的副 产物，水解后所得到的产物纯度低，目标产物17a-雌二醇的实际收率仅为 20-30%。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的制备17a-雌二醇的方法 中，易生成副产物，使得产物纯度低，目标产物17ot-雌二醇收率低的缺陷， 而提供一种纯度和收率较高的合成17a-雌二醇及其中间体的新方法。本专利技术制备如式A所示的17a-雌二醇中间体的方法包括如下步骤非极性有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，将3位羟基保护的17&-雌二醇-17-磺酸酯类化合物，与胺类有机碱和d-C4的羧酸反应进行构型转换，即可制得如式A所示的3位羟基保护的17a-雌二醇-17-羧酸酯类化合物的方法；O式A其中，^为H或d-C3的烷基；R2为经水解能脱去的羟基保护基，优选酰基， 更优选苯甲酰基。本专利技术中，所述的3位羟基保护的17P-雌二醇-17-磺酸酯类化合物较佳 的为式B所示的化合物；O一SO2R3其中，R3为-CH3、 -CH2CF3、 -<:61"15(:113或七？3; R2为经水解能脱去的羟基保 护基，优选酰基，更优选苯甲酰基。更佳的，优选3-苯甲酰氧基-17p-雌二醇 -n-甲磺酸酯，3-苯甲酰氧基-17(3-雌二醇-17-对甲苯磺酸酯，或3-苯甲酰氧 基-17(3-雌二醇-17-三氟甲磺酸酯。7所述的3位羟基保护的np-雌二醇-i7-磺酸酯类化合物可按照现有方法合成制备，较佳的方法为在有机溶剂中，在碱的作用下，将如式C所示的3位羟基保护的np-雌二醇与磺酰氯类化合物进行磺酯化反应，即可。其中， 反应各条件按有机合成领域中该类反应的常规条件进行。所述的如式c所示 的3位羟基保护的np-雌二醇市售可得。式c其中，R2为经水解能脱去的羟基保护基，优选酰基，更优选苯甲酰基。本专利技术中，所述的路易斯酸可为有机合成领域常用的各种路易斯酸，较 佳的为无机锂盐，优选溴化锂、氯化锂和碳酸锂中的一种或多种。所述的路易斯酸的用量较佳的为所述的3位羟基保护的17(3-雌二醇-17-磺酸酯类化合 物的摩尔量的0.01~1倍。本专利技术中，所述的胺类有机碱优选脂肪叔胺、芳香胺、含六元芳香氮杂 的单环的杂环化合物，以及含六元芳香氮杂的多环的杂环化合物中的一种或 多种。其中，所述的脂肪叔胺较佳的为CrC3的垸基取代的叔胺；所述的芳 香胺的N上的取代基较佳的包括0 2个CVC3的烷基，芳香胺上所带的芳基 的碳原子数较佳的为C5-C6;所述的含六元芳香氮杂的单环或多环的杂环化 合物的碳原子数较佳的为C5-C9。更佳的，优选三乙胺、1,8-二氮杂双环 十一_7烯、4-二甲氨基吡啶和吡啶中的一种或多种。所述的胺类有机碱优选 分子量为31-160的胺类有机碱。所述的胺类有机碱的用量较佳的为所述的3 位羟基保护的17卩-雌二醇-17-磺酸酯类化合物的摩尔量的4~5倍。本专利技术中，所述的CrC4的羧酸为d-Q的直链或支链的脂肪酸，优选 甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸中的一种或多种。所述的CVC4的羧酸的8说明书第5/12页用量较佳的为所述的3位羟基保护的17(3-雌二醇-17-磺酸酯类化合物的摩尔 量的3 4倍。较佳的，调节所述的胺类有机碱和C,-Q的羧酸的用量比例，使得反应 液体系pH为6 8，以达到提高反应速率和降低副产物生成的最佳平衡点。反应过程中，胺类有机碱(特别是分子量较大的胺)和低分子羧酸形成 有机羧酸铵盐，在非极性溶剂中的溶解度较大，容易放出体积较小的羧酸根 离子，从而利于对空间位阻较大的17位碳进行SN2亲核取代，形成构型转 化的羧酸酯。本专利技术中，所述的非极性有机溶剂可为有机合成领域常用的各种非极性 有机溶剂，优选苯、甲苯、二甲苯、氯苯、无水四氢呋喃、无水二氧六环、 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。所述的非极性 有机溶剂的用量可为10~50ml/ g 3位羟基保护的17p-雌二醇-17-磺酸酯类化 合物。本专利技术中，所述的反应温度较佳的为80 12(TC，更佳的为100~120°C; 反应的时间可以检测反应物消耗完为止， 一般为7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备如式Ａ所示的中间体３位羟基保护的１７α－雌二醇－１７－羧酸酯类化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：非极性有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，将３位羟基保护的１７β－雌二醇－１７－磺酸酯类化合物，与胺类有机碱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的羧酸进行反应，即可；　　　　＊＊＊　　式Ａ　　　　其中，Ｒ↓［１］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷基；Ｒ↓［２］为经水解能脱去的羟基保护基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：应明华，朱秀燕，陈瑛，张建平，傅俐霞，夏鹏，
申请(专利权)人：上海承琚生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]