羧酸酯的还原方法技术

本发明专利技术的涉及生产式（Ⅲ）化合物的方法。＊＊＊（Ⅲ）用此方法制得的产品化合物的产率高，对工业生产有利。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在合成药物时用作中间原料的10-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸醇-1及其同类物的生产方法。6-(10-羟癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯酯(idebenone)已被公认是一种具有特殊药理活性的化合物，如其台增强免疫力，使肌肉松弛，对损伤组织，尤其是对心脏肌肉和组织，有使酶活化的作用，已知以工业方式生产idebenone的方法(Toku-Kai-Sho 59-39855)如下(第1步)-将-9(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基-苯甲酰基)壬酸烷基酯加以还原，产生10-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸酸烷基酯。(第2步)-产物用氢化双(2-甲氧乙氧基)铝钠(Vitride)作进一步还原，生成10-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸醇-1。(第3步)-将此新产物氧化，得到idebenone。上述第2步中使用氢化双(2-甲氧乙氧基)铝钠有安全方面的问题，因为此化合物容易与空气中的水分发生作用放出氢而引燃。另外，此化合物又是一种特殊试剂，在稳定供应上也有困难。考虑到这些缺点，本专利技术者于是进行了各方面的研究，发现采用硼氢化钠与氯化铝的混合物作为还原剂，应用于生产10-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸醇-1及其同类物时，可得到令人满意的产率，并可工业规模生产。本专利技术是有关下式化合物的生产方法 式中R1和R2各代表一个低级烷基;n表示0至21的整数，X代表氢原子或一任意被保护的羟基;Y代表一任意被保护的羟基，该方法包括如何用硼氢化钠与氯化铝混合物还原下式所示酯类化合物 式中R1、R2、n、X和Y代表与上述相同的含义，R3代表低级烷基。上述(Ⅰ)式和(Ⅱ)式中R1、R2和R3所代表的低级烷基的实例包括碳原子数1至4的烷基，诸如甲基、乙基、丙基等基团;X和Y代表的任意被保护的羟基除自由羟基外，例如有碳原子数1至3的低级烷氧基(甲氧基，乙氧基等)，碳原子数为2至4的低级酰氧基(乙酰氧基、丙酰氧基等)，碳原子数从3至6的硅烷氧基(三甲基硅烷氧基等)，甲氧基甲基氧等，n代表0至21的整数，以8至12最佳。本专利技术的还原反应最好在适当的溶剂中进行。任何能溶解起始化合物(Ⅰ)而不阻碍反应进行的溶剂均可选用。此类溶剂的实例包括醚类如乙醚，四氢呋喃、二氧杂环己烷等，以及苯、甲苯、二甲苯等芳烃类。反应温度一般在0°至140℃之间，以10°至40℃为最佳。硼氢化钠用量一般不少于起始化合物(Ⅰ)摩尔数的1.5倍，取其摩尔数的2倍量左右为好。氯化铝的用量最好是使其与硼氢化钠的摩尔比约为1∶3。若体系中有少量水存在，反应的结果更好。更具体地说，水的存在抑制了不期望的副反应产物(即式(Ⅱ)化合物，其中R1和R2中之一是氢或两者均是氢)的生成，因而期望的化合物(Ⅱ)的产率便得到进一步的改善。所加入的水量一般在0.1至1.7倍摩尔数的范围内，最好是0.2至1.5倍。加入过量水，期望的化合物不能获得高产量，而且反应时间拖长。本专利技术所得的化合物(Ⅱ)可以用能将酚转化成醌而不影响醇羟基的氧化剂进行氧化，可导至下式化合物的生成 式中符号所代表的意义同上。这些氧化剂可以是氧化银、氯化高铁、二氧化锰、亚硝基二磺酸盐等，其中以亚硝基二磺酸的二碱金属盐为最可取，这化合物可通过电解羟胺二磺酸二碱金属的水溶液，使之进行氧化反应的方法得到。下面是采用通过电解氧化羟胺二磺酸二碱金属盐水溶液而得到的亚硝基二磺酸二碱金属盐作为氧化剂对化合物(Ⅱ)进行氧化反应的说明。羟胺二磺酸二碱金属盐可以二钠盐或二钾盐为例，而亚硝基二磺酸二碱金属盐也可以二钠盐或二钾盐为例，以选用亚硝基二磺酸二钠盐更佳。进行化合物(Ⅱ)的氧化是先将该化合物溶于诸如甲醇、乙醇、二氧杂环己烷、四氢呋喃等与水互溶的溶剂中，然后加入亚硝基二磺酸二碱金属盐。其加入量如按其与化合物(Ⅱ)的化学计量计算，应为其摩尔数的2.0倍，但考虑到亚硝基二磺酸二碱金属盐的稳定性，通常加入量为其摩尔数的2.6倍或更多，最好3.0倍或更多，反应温度在20°至70℃之间，以50℃左右最好。温度太低，反应速度太慢;反应温度太高亚硝基二磺酸二碱金属盐的分解加快，不希望有的副反应也容易发生，这是我们所不希望的。反应时间随起始化合物(Ⅰ)的浓度、所用的溶剂种类、亚硝基二磺酸二碱金属盐的用量以及反应温度等条件而变化，但通常一旦起始化合物消耗完毕，反应即停止。举例来说，用薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱等方法跟踪，起始物料随时间减少，发现当起始物料不再被检出时，反应即终止。反应在50℃进行时，通常在两小时内即可完全。作为氧化剂的亚硝基二磺酸二碱金属盐的水溶液可通过电解羟胺二磺酸二碱金属盐的水溶液使之氧化而获得，电解可在一般化学电池中进行，化学电池可装有隔板或隔膜，通常以采用压力过滤器型装有阳离子交换膜的电化学电池最为可取，反应所放出的热可通过缩小电极间隙控制电池电压的升高、以及在电池外冷却高速循环于两电池室的阳极液和阴极液等方法来加以抑制。阳极和阴极可用任何通用于电化学领域的电极材料，如碳、铂、不锈钢、钯、镍、镍合金等。一般最乐于采用不锈钢网状电极。电解池可配上一搅拌装置，也可用泵加速反应液的循环。进行电解氧化反应时可将羟胺二磺酸二碱金属盐的水溶液加以0.5至50伏的电压，以2至20伏为最适宜。通过溶液的电流密度可达每平方分米50安培。最好取用2至20安培。为使电解氧化反应的进行更有效，可在水溶液中加入常用的电解质，如氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、氯化钠等。电解质的加入量一般相当于水溶液重量的0.1至30%。欲进行电解氧化反应的水溶液所含羟胺二磺酸二碱金属盐的浓度一般每升溶液至少含0.1摩尔，最佳范围是0.1至2摩尔。电解氧化反应的温度在-15°至50℃之间。一般以0°至35℃的范围最佳。反应时间至少0.5小时或更长，一般情况下反应应进行1至10小时。电解氧化反应开始时，羟胺二磺酸二碱金属盐的水溶液pH值调在10与13之间，最好调在11.5左右，这样可使亚硝基二磺酸二碱金属盐的产量最高。化合物(Ⅲ)能增强免疫力，有松弛肌肉的作用，还有能促使脑组织中酶的活化作用等。本专利技术所用的起始化合物(Ⅰ)可以用一般的还原方法将以下述通式表示的化合物还原而得到 式中符号所代表的意义同上。一般的还原方法有如利用锌汞齐和盐酸的Clemensen还原法、Wolff-Kishner腙还原法，二硫缩醛的脱硫还原法，或催化还原法。本专利技术利用硼氢化钠和氯化铝的混合物将化合物(Ⅰ)还原，得到高产量的化合物(Ⅱ)。若于反应体系中加入水，欲得的化合物(Ⅱ)不但产量高、纯度高，且重现性也好。本专利技术将以下实例和参考例作更进一步的详细说明。参考例1于9-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯甲酰基)壬酸甲酯(2.0千克)的乙酸乙酯(10升)溶液中加入5%的钯碳黑(含水50%)(400克)和硫酸(10毫升)。混合物在30°至40℃通入氢气流(氢气压力约8.5千克/厘米2G)的条件下搅拌5小时。滤去催化剂，将乙酸乙酯层用水(10升)、用5%碳酸氢钠(10升)、再用水(10升)逐次洗涤。乙酸乙酯层经过浓缩后便可获得油状的10-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸酸酯(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造式（Ⅲ）化合物的方法＊＊＊（Ⅲ）式中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各表示低级烷基；ｎ表示０至２１的一个整数，该方法包括应用经电解氧化羟基胺二磺酸二碱金属盐的水溶液而得到的亚硝基二磺酸二碱金属盐氧化式（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ）式中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］和ｎ具有与上述定义相同的定义，Ｘ表示一个氢原子或任选地保护羟基基团；Ｙ表示任选地保护羟基基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：冈田泰一，阿部保明，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]