本发明专利技术公开了一种用二取代基丁二酸在强碱存在下和三光气反应，再经酸化、重结晶制备Ｄ－生物素的中间体１，３－二苄基－４，５－顺－二羧基－２－咪唑酮的方法，该方法工艺简单，操作安全，无毒性，收率高。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,3－二苄基－4,5－顺－二羧基－2－咪唑酮的方法
本专利技术涉及的是关于D-生物素中间体1,3-二苄基-4,5-顺-二羧基-2-咪唑酮的制备方法。D-生物素，又名维生素H，是一种重要的B族维生素，是人和动物必不可少的一种营养物质。它广泛应用于医疗、多维试剂及饲料添加剂领域。1949年，美国专利2489232首次公开了以反丁烯二酸为原料，经15步反应合成D-生物素的方法。该方法在50年代实现了工业化生产，其中，从二苄胺基丁二酸通过光气环合合成1,3-二苄基-4,5-顺-二羧基-2-咪唑酮是该方法的关键将二苄胺基丁二酸溶于氢氧化钾水溶液中，在0℃同时滴加光气的甲苯溶液和氢氧化钾溶液，并用乙醇重结晶，收率为70％。后来，一些研究者对该方法进行了改进。德国专利3150723描述了直接通光气进行反应的方法控制pH约为10.5，光气用量为2倍理论量，结果收率为50％。这些方法的缺点是都使用了光气，而它属于高毒性化合物，是窒息性毒气，因此，操作不安全，且收率不超过70％。此外，日本专利51-8270叙述了用氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯等替代品代替光气环合的改进方法。该方法的缺点是仍使用了具有强烈刺激性气味的、有毒的替代品，且收率较低，仅为理论量的63.0％。本专利技术的目的是提供一种D-生物素中间体1,3-二苄基-4,5-顺-二羧基-2-咪唑酮的制备方法，此方法工艺简单，反应条件温和、无毒性，操作安全，收率高。专利技术提供的制备D-生物素中间体1,3-二苄基-4,5-顺-二羧基-2-咪唑酮(式Ⅰ)的方法， 式中，R为苄基其特征是将二取代基丁二酸(式Ⅱ) 式中R定义同上在强碱存在下和三光气溶液进行环合反应。三光气，又名双(三氯甲基)碳酸酯，是一种稳定的固体结晶，将其溶解于有机溶剂中，成三光气溶液，所用的有机溶剂可以是醇、醚、卤代烃、芳香烃等，优选的是二氯甲烷、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙醇等。为了降低生产成本，对每摩尔二取代基丁二酸，三光气的用量通常为0.67～5.0摩尔，优选用量为0.67～1.0摩尔。强碱的存在是用以除去反应生成的氯化氢，可以选用氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙等，对每摩尔二取代基丁二酸强碱的用量一般为2.0～15.0摩尔，最好是5.0～7.5摩尔。环合反应通常在0～30℃进行，尤其以0～5℃为好。反应时间通常为0.5～5小时。环合反应结束后可加入酸酸化，再用有机溶剂重结晶。一般加入浓盐酸，将pH值调至酸性，pH值通常为1～5，酸化后得到的产物可用苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、乙醇等有机溶剂重结晶。本专利技术中作为起始原料的二取代基丁二酸是已知的，如可按美国专利2489232的方法制备由反丁烯二酸经溴化、苄胺取代反应，合成二取代基丁二酸。以下结合实例进一步说明本专利技术。实例1在带滴液漏斗、搅拌浆、温度计的500毫升三口瓶中，加入39克二苄胺基丁二酸(0.119摩尔)和160毫升4摩尔/升的氢氧化钾溶液，在冰水浴下，缓慢滴加含24克(0.08摩尔)三光气的80毫升甲苯溶液，滴加时间大约为1小时，控制温度0～5℃，滴加结束后，继续在25～30℃下反应3小时，然后加入浓盐酸，调节pH值至4左右，溶液析出淡黄色固体，抽滤，烘干，并用甲苯重结晶，得产物39.4克，收率92.9％。熔点165～166％。元素分析C64.48％H5.14％N7.90％实例2在带滴液漏斗、搅拌浆、温度计的1000毫升三口瓶中，加入78克(0.238摩尔)二苄胺基丁二酸和400毫升4摩尔/升的氢氧化钾溶液，在冰水浴下，缓慢滴加含48克(0.16摩尔)三光气的160毫升二氯甲烷溶液，控制滴加时间大约为1小时，控制温度0～5℃，滴加结束后，继续在25～30℃下反应3小时，然后加入浓盐酸，调节pH值至4左右，溶液析出淡黄色固体，抽滤，烘干，并用甲苯重结晶，得产物70.6克，收率83.5％。熔点165～166℃。实例3重复实例1的操作，仅将例1中的三光气用48克(0.16摩尔)80毫升甲苯溶液代替，得产物收率92.1％。实例4重复实例1的操作，仅将例1中的三光气用24克(0.08摩尔)80毫升乙醚代替，得产物收率70.5％。实例5重复实例1的操作，其中，强碱用80毫升4摩尔/升的氢氧化钾，得产物收率75.6％。实例6重复实例1的操作，其中，强碱用320毫升4摩尔/升的氢氧化钾，得产物收率80.2％。实例7重复实例1的操作，其中，滴加控制温度改为15～20℃，得产物收率为88.4％。实例8重复实例1的操作，其中，滴加控制温度改为25～30℃，得产物收率为72.5％。实例9重复实例1的操作，用乙酸乙酯代替甲苯重结晶，得产物收率为80.3％。由于三光气是稳定的固体结晶，它无毒、无污染，计量准确，所以用三光气作为二取代基丁二酸的环合试剂制备D-生物素的中间体1,3-二苄基-4,5-顺-二羧基-2-咪唑酮，反应条件温和、无害、操作安全，工艺简单，试验表明收率高。权利要求1．一种制备D-生物素中间体1,3-二苄基-4,5-顺-二羧基-2-咪唑酮(式Ⅰ)的方法， 式中，R为苄基其特征是将二取代基丁二酸(式Ⅱ) 式中R定义同上在强碱存在下和三光气溶液进行环合反应。2．按权利要求1所述的制备方法，其特征是对每摩尔二取代基丁二酸，三光气的用量为0.67～5.0摩尔。3．按权利要求1所述的制备方法，其特征是对每摩尔二取代基丁二酸，三光气的用量为0.67～1.0摩尔。4．按权利要求1所述的制备方法，其特征是三光气溶液的溶剂是醇、醚、卤代烃或芳香烃有机溶剂。5．按权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征是对每摩尔二取代基丁二酸，强碱的用量为2.0～15.0摩尔。6．按权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征是对每摩尔二取代基丁二酸，强碱的用量为5.0～7.5摩尔。7．按权利要求1所述的制备方法，其特征是在环合反应结束后加入酸酸化，再用有机溶剂重结晶。8．按权利要求7所述的制备方法，其特征是重结晶的有机溶剂为苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、乙醇。9．按权利要求1所述的制备方法，其特征是环合反应的温度是0～30℃。10．按权利要求1所述的制备方法，其特征是环合反应的温度为0～5℃。全文摘要本专利技术公开了一种用二取代基丁二酸在强碱存在下和三光气反应,再经酸化、重结晶制备D－生物素的中间体1,3－二苄基－4,5－顺－二羧基－2－咪唑酮的方法,该方法工艺简单,操作安全,无毒性,收率高。文档编号C07D233/32GK1310177SQ0010204公开日2001年8月29日 申请日期2000年2月24日 优先权日2000年2月24日专利技术者李浩然, 王从敏, 雷毅, 邓东顺, 韩世钧 申请人:浙江大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备Ｄ－生物素中间体１，３－二苄基－４，５－顺－二羧基－２－咪唑酮（式Ⅰ）的方法，＊＊＊ Ⅰ）式中，Ｒ为苄基其特征是将二取代基丁二酸（式Ⅱ）＊＊＊ Ⅱ）式中Ｒ定义同上在强碱存在下和三光气溶液进行环合反应。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李浩然，王从敏，雷毅，邓东顺，韩世钧，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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