具有PDEIV和细胞因子抑制活性的1,3-二氢-1-(苯基链烯烃基)-2H-咪唑-2-酮衍生物制造技术

一种下式化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其Ｎ－氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，或者立体化学异构形式，其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是氢；Ｃ↓［１－６］烷基；二氟甲基；三氟甲基；Ｃ↓［３－６］环烷基；含有１个或２个选自氧、硫或氮杂原子的饱和５、６或７元杂环；２，３－二氢化茚基；二环［２．２．１］－２－庚烯基；二环［２．２．１］庚烷基；Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以１个或２个取代基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，Ｃ↓［３－７］环烷基和含有１个或２个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和５、６或７元杂环； Ｒ↑［３］是氢，卤素或Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［４］是氢；氰基；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧羰基；芳基或者以芳基、氰基、羧基或Ｃ↓［１－６］烷氧羰基取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［５］是氢；氰基；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧羰基；芳基或者以芳基、氰基、羧基或Ｃ↓［１－６］烷氧羰基取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｙ是直连键或Ｃ↓［１－３］链烷二基； －Ａ－Ｂ－是下式二价基： －ＣＲ↑［６］＝ＣＲ↑［７］－（ａ－１）；或 －ＣＨＲ↑［６］－ＣＨＲ↑［７］－（ａ－２）； 其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地是氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｌ是氢；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］烷羰基；Ｃ↓［１－６］烷氧羰基；以１个或２个选自羟基，Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｃ↓［１－４］烷氧羰基，单和双（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基，芳基和Ｈｅｔ的取代基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［３－６］链烯基；以芳基取代的Ｃ↓［３－６］链烯基；哌啶基；以Ｃ↓［１－４］烷基或芳基Ｃ↓［１－４］烷基取代的哌啶基；Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基或芳磺酰基； 芳基是苯基或者以１个、２个或３个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，羟基，Ｃ↓［１－４］烷基；Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［３－６］环烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，Ｃ↓［１－４］烷氧羰基和Ｃ↓［１－４］烷羰基氨基； Ｈｅｔ是吗啉基；哌啶基；以Ｃ↓［１－４］烷基或芳基Ｃ↓［１－４］烷基取代的哌啶基；哌嗪基；以Ｃ↓［１－４］烷基或芳基Ｃ↓［１－４］烷基取代的哌嗪基；吡啶基；以Ｃ↓［１－４］烷基取代的吡啶基；呋喃基；以Ｃ↓［１－４］烷基取代的呋喃基；噻吩基；或者以Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷羰基氨基取代的噻吩基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
具有PDE IV和细胞因子抑制活性的1，3-二氢-1-(苯基链烯基)-2H-咪唑-2-酮衍生物本专利技术涉及具有PDE IV和细胞因子抑制活性的1，3-二氢-1-(苯基链烯基)-2H-咪唑-2-酮衍生物及其制剂，并进一步涉及含有这种化合物的组合物，以及它们作为药物的应用。WO94/12461，WO94/20455和WO94/14800中，一般性地公开了若干作为IV型磷酸二酯酶(PDE IV)选择性抑制剂的1-(苯基链烯基)-2-羟基-咪唑衍生物。出乎预料的是，特定的1，3-二氢-1-(苯基链烯基)-2H-咪唑-2-酮衍生物显示出比本领域其它化合物有更强的PDE IV抑制活性。此外，还发现本专利技术的这种化合物具有细胞因子抑制活性。鉴于这些药理学特性，使该化合物具有治疗用途，可用于治疗与PDE IV不正常酶活性或不正常催化活性有关的疾病，以及/或者与生理上有害的过量细胞因子有关的疾病，特别是变态反应性疾病，特异反应性疾病和炎症性疾病。本专利技术涉及的是具有下式的1，3-二氢-1-(苯基链烯基)-2H-咪唑-2-酮衍生物，其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐形式，以及立体化学异构形式，其中：R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或以1个或2个取代基取代的C1-10烷基；所述取代基是各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，-->呋喃基，C3-7环烷基及含有1个或2个选自氧、硫，或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；R3是氢，卤素或C1-6烷氧基；R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基；或以芳基、氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R5是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或以芳基，氰基羧基C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Y是直连键或C1-3链烷二基；-A-B-是式-CR6＝CR7-(a-1)；或-CHR6-CHR7-(a-2)的二价基：其中R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基；L是氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基以1个或2个选自羟基，C1-4烷氧基；C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基和Het的取代基取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；以芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或者以1个、2个或3个取代基取代的苯基，而这些取代基是选自卤素，羟基，C1-4烷基；C1-4烷氧基，C3-6环烷基三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羧基，和C1-4烷基羰基氨基；Het是吗啉基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；以C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；以C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基或者以C1-4烷基或C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基。式(I)的某些化合物还可能以其互变异构体的形式存在。在上述式中虽然没有明确显示这种形式，但是它们将被包括在本专利技术的范围内。在R1和R2中，其含有的1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环，可适合地选自如下的杂环：例如四氢呋喃基，二氧戊环基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，和四氢吡喃基。该杂环基团是通过任何一个碳原子，或者适当时通过氮原子，与C1-10烷基连接的。在上述说明中使用的术语卤素  包括氟原子，氯原子，溴原子和碘-->原子，术语C1-4烷基意指包括具有1-4个碳原子的直链或  支链的饱和烃，例如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2甲基丙基和丁基，术语C1-6烷基意指包括C1-4烷基和具有5-6个碳原子的其高级同系物，例如2-甲基丁基，戊基和己基；术语C3-6链烯基的定义为含有一个双链，并具有3-6个碳原子的直链和  支链烃，例如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等；并且，与氮原子连接的该C3-6链烯基碳原子优选地是饱和碳原子。术语C3-6环烷基通常是环丙基，环丁基，环戊基，和环己基，术语C1-3链烷二基意指包括含有1-3个碳原子的直链和支链的饱和二价烷烃基，例如亚甲基，1，2-乙烷双基，1，1-乙烷双基，1，3-丙烷双基，1，2-丙烷双基和1，1-丙烷双基。上面所述的药剂学可接受的酸加成盐意指包括，通过以适当的酸处理式(I)化合物的碱基形式，可方便地可得到的酸加成盐形式，在此，适当的酸包括无机酸例如氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或者是有机酸例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二醇，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等。相反地，该酸加成盐形式也可以通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。含有酸质子的式(I)化合物，还可以通过用适当的有机和无机碱处理，转化成其无毒性的金属盐或胺加成盐形式。适合的碱式盐形式包括例如铵盐，碱金属和碱土金属盐如锂盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等，以有机碱形成的盐如苄星盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，羟基胺盐，以及以氨基酸如精氨酸，赖氨酸等形成的盐。术语加成盐还包括式(I)化合物能够形成的水合加成形式和溶剂加成形式。例如水合物，乙醇化物等。式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的那些式(I)化合物。前面所用的术语立体化学异构形式，定义为式(I)化合物具有的所有可能的异构形式。除非另有叙述或说明，化合物的化学名称指的是所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物包含碱基分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，立体形成中心可能具有R-构型或-->S-构型。式(I)化合物可能以E-型和Z-型混合物存在，或者以纯E-型或纯Z-型存在。本专利技术中的某些式(I)化合物和某些中间体可能含有不对称碳原子。应用已知的技术方法可以得到该化合物和该中间体的纯立体化学异构形式。例如，通过物理学方法如选择性性结晶技术或色谱技术，可分离出非对映体，如可用逆流分配法，液相色谱法等。从外消旋混合物可得到对映体，首先可通过用适当的拆解试剂如手性酸，将此外消旋混合物转化成非对映体盐或化合物的混合物，然后通过例如选择性结晶技术或色谱技术如液相色谱法等，对该非对映体盐或化合物的混合物进行物理学分离，最后将此分离的非对映体盐或化合物转化成相应的对映体。倘若该中间反应存在立体特异性，纯立体化学异构形式还可以从适当中间体和起始物的纯立体化学异构形式得到。试图把式(I)化合物的这些纯的和混合的立体化学异构形式包括在本专利技术的范围内。下面用于分离式(I)化合物和中间体对映体形式的另一种方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。此后每次使用的术语“式(I)化合物”也意指包括N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐和所有的立体异构形式。第一组特定类型的式(I)化合物包括那些符合于如下一个或多个规定的化合物：a)R1是C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种下式化合物：其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，或者立体化学异构形式，其中：R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和5、6或7元杂环；R3是氢，卤素或C1-6烷氧基；R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或者以芳基、氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R5是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或者以芳基、氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Y是直连键或C1-3链烷二基；-A-B-是下式二价基：-CR6＝CR7-  (a-1)；或-CHR6-CHR7- (a-2)；其中R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基；L是氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；以1个或2个选自羟基，C1-4烷氧基；C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基和Het的取代基取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；以芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或者以1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，羟基，C1-4烷基；C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷羰基氨基；Het是吗啉基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；以C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；以C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；或者以C1-4烷基或C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基。2.权利要求1的化合物，其中：R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基或二环[2.2.1]-2-庚烯基；R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或者芳基C1-6烷基；R5是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或芳基C1-6烷基；L是氢；C1-6烷基；以羟基，C1-4烷氧基；C1-4烷氧羰基；单或双(C1-4烷基)氨基，芳基或Het取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；以芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或者是以1个、2个或3个选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基和C1-4烷羰基氨基的取代基取代的苯基。3.权利要求1的化合物，其中R4是氰基；C1-6烷基；芳基或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是氰基；C1-6烷基；芳基，或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。4.权利要求1的化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。5.权利要求1的化合物，其中R4是芳基或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是芳基或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。6.权利要求1的化合物，其中R1是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。7.权利要求1的化合物，其中R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；或者以氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；或者以氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。8.权利要求1的化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。9.权利要求1的化合物，其中R4是以氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是以氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。10.权利要求1的化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基；所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·J·E·弗雷内，G·S·M·迪尔斯，J·I·安德雷斯吉尔，F·J·菲尔南德兹加德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：