5-羟色胺5-ＨＴ1A和多巴胺Ｄ2受体配体制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及新的通式Ⅰ的４－苯基哌嗪，４－苯基哌啶和４－苯基－１，２，３，６－四氢吡啶化合物或其可药用酸加成盐，其中Ａ表示亚烷基、亚链烯基和亚炔基以及Ｃ↓［３－７］亚环烷基；Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［３－１０］烷基，链烯基或炔基，环烷（烯）基，环烷（烯）基－低级烷（烯／炔）基，三氟甲磺酰基，或烷磺酰基；Ｒ↑［２］－Ｒ↑［５］表示任意的取代基；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］表示氢，烷基或它们可连接在一起形成亚乙基或亚丙基桥；Ｗ表示Ｏ或Ｓ；Ｖ表示Ｏ，Ｓ，ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］或ＮＲ↑［８］，其中Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］表示氢或烷基或链烯基，环烷基，环烷基烷基，任选取代的芳烷基或芳基，或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］组成３－７元螺环；Ｚ表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，ｍ是２或３，或Ｚ是－ＣＨ＝ＣＨ－；Ｘ表示Ｎ，Ｃ或ＣＨ；它们对中枢５－羟色胺５－ＨＴ↓［１Ａ］和多巴胺Ｄ↓［２］受体显示活性。因此，该新化合物可用于治疗某些特定精神病的精神和神经症状。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
5-羟色胺5-HT1A和多巴胺D2受体配体专利
本专利技术涉及新的4-苯基哌嗪、4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶类化合物。由于对中枢5-羟色胺5-HT1A和多巴胺D2受体均有作用，上述新化合物可用于治疗某些精神和神经疾病。专利技术背景在国际专利申请WO92/03426中，公开了一类在4-位具有苯基，萘基或喹啉基的和在1-位具有N-芳基取代的氨基甲酰烷基或N-芳基取代的脲基烷基的哌嗪衍生物。据称上述化合物显示出对多种受体，如5-HT2，5-HT1A，α和多巴胺受体的亲和性。EPA10376607涉及作为部分5-HT1A激动剂的某些1-[4-(3-吲哚基)丁基]-4-(2-羟苯基)哌嗪类化合物。EPA10526434在一系列其它的化合物中，公开了1-[(4-苯基-哌嗪-1-基)-C2-6烷基]-苯并咪唑-2-酮类化合物，据称，它表现出5-HT1A激动剂活性和5-HT2A拮抗剂活性。US专利3,374,237公开了一组1-苯基-3-(4-苯基-1-哌嗪基-C2-4烷基)-2-咪唑烷酮类化合物，据称它可用作镇静剂，但并未提供任何试验数据。FR专利1394708和1513604分别描述了在哌嗪基4-位没有苯基取代基的类似的化合物，并且说明了它们分别具有镇静和精神药理学性质。AU专利15658/83公开具有抗高血压作用的3-(4-苯基-1-哌嗪基-C2-4烷基)2内酰脲类化合物。WO92/00282涉及US专利3,374,237中为1-苯基-3-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丁基]-2-咪唑烷酮类化合物的一小组化合物，它在咪唑烷酮环1-位苯基取代基的2-位任选具有氯原子和在其它苯基取代基的2-和/或3-位上具有甲氧基或乙氧基取代基。这些化合物具有多巴胺能作用。    对已知的5-HT1A部分激动剂例如丁螺旋酮，8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4，5]癸烷-7，9-二酮，吉吡隆，4，4-二甲基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-2，6-哌啶二酮和伊沙匹隆，  2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-苯并噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物的临床研究，-->表明5-HT1A部分激动剂可用于治疗焦虑症如一般性焦虑症，恐慌症和强迫观念与行为症(Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drugs 1991，41，11)。临床前研究表明完全的激动剂可用于治疗上述与焦虑有关的疾病(Schipper，HumanPsychopharmacol.，1991，6，S53)。临床和临床前证据表明，5-HT1A激动剂在治疗下述疾病方面有有益作用：抑郁，冲动控制障碍和酗酒(van Hest，Psychopharmacol，1992，107，474；Schipper等人，Human Psychopharmacol.，1991，6，S53；Cervo等人，Eur.JPharmacol.，1988，158，53；Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drugs 1991，41，11；Grof等人，Int.Clin.Psychopharmacol.，1993，8，167-172；Ansseau等人，HumanPsychopharmacol.1993，8，279-283)。5-HT1A激动剂和部分激动剂抑制雄性小鼠内隔离-诱导的凝集，这表明这些化合物可用于治疗凝集(Sanchez等人，Psychopharmcology，1993，110，53-59)。而且据报道5-HT1A激动剂在动物模型中具有抗精神病作用(Wadenberg和Ahlenius，J..Neural.Transm.，1991，83，43；Ahlenius，Pharmacol&Toxicol.，1989，64，3；Lowe等人，J.Med.Chem.，1991，34，1860；New等人，J.Med.Chem.，1989，32，1147；和Martin等人，J.Med.Chem.，1989，32，1052)而且近期的研究表明5-HT1A受体在氟哌啶醇-诱导的僵住症的5-羟色胺调节中起重要的作用(Hicks.Life Science 1990，47，1609，Wadenberg等人。Pharmacol.Biochem.&Behav.1994，47，509-513)，这表明5-HT1A激动剂可用于治疗由常规的抗精神病剂如氟哌啶醇引起的锥体束外副作用(EPS)。当今治疗精神分裂症，特别是其阳性症状和其它精神病的最重要的原则是通过使用多巴胺(DA)受体阻断剂阻断多巴胺(DA)的过度活性。确信“传统的精神病药”如氟哌啶醇、顺式(Z)-三氟噻吨和盐酸氯丙嗪可通过DA受体的阻断诱导抗精神病作用。不幸的是，这些传统的精神病药物也可诱导EPS，它是与这些化合物在啮齿动物中诱导僵住症的倾向有关的(Arnt等人。Neuropharmcology，1981，20，1331-1334)。可防止人类EPS(参考上文)的5-HT1A受体激动作用和可治疗精神分裂症阳性症状的多巴胺受体的阻断作用的结合是非常有利的。而且，在病灶局部缺血和球脑局部缺血的啮齿动物模型中5-HT1A-->激动剂表现出神经保护作用，因此可用于治疗局部缺血性疾病(Prehn，Eur.J.Parmn.1991，203-213)。药理学研究表明5-HT1A拮抗剂可用于治疗老年性痴呆(Brown等人，Trends Neur.Sci.1992，15，84)。在动物模型和临床试验中均表明：5-HT1A激动剂通过中枢机理可表现抗高血压作用(Saxena和Villalon，Trends Pharm.Sci.1990，11，95；Gillis等人，J.Pharm.Exp.Ther.1989，248，851)，因此5-HT1A配体在治疗心血管疾病方面是有利的。因此，认为可同时作用于5-HT1A受体，包括激动剂、部分激动剂和拮抗剂，以及同时阻断多巴胺D2受体的制剂，在治疗上述症状，特别是治疗精神病方面是急需的。专利技术概述现已发现了一系列同时具有中枢5-羟色胺5-HT1A和抗多巴胺D2活性的苯基哌嗪、4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物。因此，本专利技术涉及新的通式(I)的4-苯基哌嗪，4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物及其可药用酸加成盐：其中A表示选自直链或支链C3-8亚烷基、C3-8亚链烯基和C3-8亚炔基以及C3-7亚环烷基的分隔基团，所述的分隔基团可被低级烷基、芳基或羟基任意取代；R1表示支链C3-10烷基，C3-10链烯基或C3-10炔基，环烷(烯)基，环烷(烯)基-低级烷(烯/炔)基，三氟甲磺酰基，或低级烷磺酰基；R2-R5各自独立地选自下述基团：氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，低级烷磺酰基，氰基，低级烷基羰基，苯基羰基，卤素取代的苯基羰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基，环烷基，环烷基-低级烷基，硝基，低级烷氨基，二-低级烷基氨基和三氟甲硫基；-->R9和R10各自独立地表示氢，低级烷基或它们可连接在一起形成亚乙基或亚丙基桥；W表示O或S；V表示O，S，CR6R7或NR8，其中R6，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的４－苯基哌嗪、４－苯基哌啶和４－苯基－１，２，３，６－四氢吡啶化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ａ表示选自直链或支链Ｃ↓［３－８］亚烷基、Ｃ↓［３－８］亚链烯基和Ｃ↓［３－８］亚炔基以及Ｃ↓［３－７］亚环烷基的分隔基团，所述的分隔基团可 被低级烷基、芳基或羟基任意地取代；Ｒ↑［１］表示支链Ｃ↓［３－１０］烷基，Ｃ↓［３－１０］链烯基或Ｃ↓［３－１０］炔基，环烷（烯）基，环烷（烯）基－低级烷（烯／炔）基，三氟甲磺酰基，或低级烷磺酰基；Ｒ↑［２］－Ｒ↑［５］各自独立地选 自下述基团：氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，低级烷磺酰基，氰基，低级烷基羰基，苯基羰基，卤素取代的苯基羰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基，环烷基，环烷基－低级烷基，硝基，低级烷氨基，二－低级烷基氨基和三氟甲硫基；Ｒ↑［９ ］和Ｒ↑［１０］各自独立地表示氢，低级烷基或它们可连接在一起形成亚乙基或亚丙基桥；Ｗ表示Ｏ或Ｓ；Ｖ表示Ｏ，Ｓ，ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］或ＮＲ↑［８］，其中Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立地选自氢或低级烷基或低级链烯基，环烷基 ，环烷基－低级烷基，芳基－低级烷基或芳基，或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］连接在一起组成３－７元螺环；Ｚ表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，ｍ是２或３，或Ｚ是－ＣＨ＝ＣＨ－；从Ｘ出发的虚线表示任选的键，并且当其不表示键时Ｘ是Ｎ或ＣＨ，和当其表 示键时Ｘ是Ｃ；存在的任何烷基，环烷基或环烷基烷基可被一个或两个羟基任意取代，可用脂族或芳族羧酸将上述羟基任意酯化；以及存在的任何芳基取代基可被卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，低级烷磺酰基，氰基，酰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰 氧基，环烷基，环烷基烷基或硝基任意取代；或其可药用酸加成盐。...

【技术特征摘要】
DK 1994-6-8 0657/941.通式I的4-苯基哌嗪、4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物：其中A表示选自直链或支链C3-8亚烷基、C3-8亚链烯基和C3-8亚炔基以及C3-7亚环烷基的分隔基团，所述的分隔基团可被低级烷基、芳基或羟基任意地取代；R1表示支链C3-10烷基，C3-10链烯基或C3-10炔基，环烷(烯)基，环烷(烯)基-低级烷(烯/炔)基，三氟甲磺酰基，或低级烷磺酰基；R2-R5各自独立地选自下述基团：氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，低级烷磺酰基，氰基，低级烷基羰基，苯基羰基，卤素取代的苯基羰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基，环烷基，环烷基-低级烷基，硝基，低级烷氨基，二-低级烷基氨基和三氟甲硫基；R9和R10各自独立地表示氢，低级烷基或它们可连接在一起形成亚乙基或亚丙基桥；W表示O或S；V表示O，S，CR6R7或NR8，其中R6，R7和R8各自独立地选自氢或低级烷基或低级链烯基，环烷基，环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基或芳基，或R6和R7连接在一起组成3-7元螺环；Z表示-(CH2)m-，m是2或3，或Z是-CH＝CH-；从X出发的虚线表示任选的键，并且当其不表示键时X是N或CH，和当其表示键时X是C；存在的任何烷基，环烷基或环烷基烷基可被一个或两个羟基任意取代，可用脂族或芳族羧酸将上述羟基任意酯化；以及存在的任何芳基取代基可被卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，低级烷磺酰基，氰基，酰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基，环烷基，环烷基烷基或硝基任意取代；或其可药用酸加成...

【专利技术属性】
技术研发人员：JK佩尔里加德，EK莫尔岑，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]