具有PDEIV和细胞因子活性的1,3-二氢-1-(苯基烷基)-2H-咪唑-2-酮衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物在制造用于治疗温血动物的药物方面的应用，所述温血动物患有由磷酸二酯酶ＩＶ（ＰＤＥＩＶ）酶活性或催化活性异常引起的疾病和／或细胞因子的有害生理过量引起的疾病，该化合物具有下式： ＊＊＊ （Ⅰ） 其Ｎ氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，以及立体化学异构形式，其中： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是氢；Ｃ↓［１－６］烷基；二氟甲基；三氟甲基；Ｃ↓［３－６］环烷基；含有１个或２个选自氧、硫或氮的杂原子的５、６、７元饱和杂环；２，３－二氢化茚基；二环［２．２．１］－２－庚烯基；二环［２．２．１］庚烷基；Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基；芳磺酰基；或由１或２个取代基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，Ｃ↓［３－７］环烷基，和含有１个或２个选自氧、硫或氮的杂原子的５、６、７元饱和杂环； Ｒ↑［３］是氢，卤素，或Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［４］是氢；卤素；Ｃ↓［１－６］烷基；三氟甲基；Ｃ↓［３－６］环烷基；羧基；Ｃ↓［１－４］烷氧羰基；Ｃ↓［３－６］环烷基氨基羰基；芳基；Ｈｅｔ↑［１］；或是由氰基，氨基，羟基，Ｃ↓［１－４］烷基羰基氨基，芳基或Ｈｅｔ↑［１］取代的Ｃ↓［１－６］烷基；或 Ｒ↑［４］是下式基团： －Ｏ－Ｒ↑［６］ （ａ－１）；或 －ＮＨ－Ｒ↑［７］ （ａ－２）； 其中：Ｒ↑［６］是氢；Ｃ↓［１－６］烷基；由羟基，羧基，Ｃ↓［１－４］烷氧羰基，氨基，单或双（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基，Ｈｅｔ↑［１］或芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［７］是氢；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－４］烷基羰基；由羟基，羧基，Ｃ↓［１－４］烷氧羰基，氨基，单或双（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基，Ｈｅｔ↑［１］或芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［５］是氢，卤素，羟基，或Ｃ↓［１－６］烷基；或 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可一起形成下式二价基： －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ （ｂ－１）； －ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ （ｂ－２）； －ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［８］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ （ｂ－３）；或 －ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－ （ｂ－４）； 其中ｎ是２，３，４或５； Ｒ↑［８］是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基或对甲苯磺酰基； Ｙ是直连键，卤代Ｃ↓［１－４］链烷二基；或Ｃ↓［１－４］链烷二基； －Ａ－Ｂ－是下式二价基： －ＣＲ↑［９］＝ＣＲ↑［１０］－； （ｃ－１）；或…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
具有PDE IV和细胞因子活性的1，3-二氢-1-(苯基烷基)-2H-咪唑-2-酮衍生物本专利技术涉及1，3-二氢-1-(苯基烷基)-2H-咪唑-2酮衍生物在生产治疗温血动物的药物方面的应用，所述哺乳动物患有与磷酸二酯酶IV(PDE IV)催化活性异常和/或细胞因子的有害生理过量有关的疾病，特别是变态反应性疾病、特异反应性疾病和炎症性疾病。本专利技术还涉及具有PDE IV和细胞因子抑制活性的新化合物、它们的制备方法和包含所述新化合物的组合物。1-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]-1，2-二氢-2H-咪唑-2-酮和许多(1，3-二氢-和1，3，4，5-四氢-)(1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-和1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-2H-咪唑-2-酮衍生物在US-3,184,460中作为中枢神经系统治疗药物，特别是作为安定药而被公开。Synthetic Communications(1985)15(10)，883-889公开了制备1，3，4，5-四氢-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-3-苯基甲基-2H-咪唑-2-酮的合成途径，在Chemical andPharmaceutical Bulletlin(1980)，28(6)，1810-1813中，1，3，4，5-四氢-1，3-双[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮和1，3，4，5，四氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮作为合成二重氮类固醇系统的中间体而被公开。WO94/12461，WO94/14742和WO94/20446一般地描述了一些作为PDE IV抑制剂的1-(苯基烷基)-2-羟基-咪唑衍生物。出人意料的是，特定的1，3-二氢-1-(苯基烷基)-2H-咪唑-2-酮衍生物显示对PDE IV的抑制活性比其它化合物高。此外，发现本专利技术化合物也有对细胞因子的抑制活性。由于这些药理性质，本专利技术的化合物可用于治疗由磷酸二酯酶IV(PDE IV)酶促或催化活性异常引起的疾病，或细胞因子的有害生理过量引起的疾病，特别是变态反应性疾病、特异反应性疾病和炎症性疾病。本专利技术涉及式(I)化合物在生产治疗温血动物疾病的药物方面的应用，这些疾病包括由磷酸二酯酶IV(PDE IV)酶促或催化活性异常引起的疾病和/或细胞因子的有害生理过量引起的疾病，特别是变态反应性疾-->病、特异反应性疾病和炎症性疾病，所述化合物具有下式：及其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体化学异构形式，其中：R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。R3是氢，卤素，或C1-6烷氧基；R4是氢；卤素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团：-O-R6      (a-1)；  或-NH-R7     (a-2)；其中：R6是氢，C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，        单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷        基；      R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；羟基，羧基，C1-4        烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基        取代的C1-6烷基；   R5是氢，卤素，羟基，或C1-6烷基；或  R4和R5可一起形成下式二价基：-(CH2)n-                     (b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-       (b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-  (b-3)；或-->-CH2-CH＝CH-CH2-         (b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；Y是直连键，卤代C1-4链烷二基；或C1-4链烷二基；-A-B-是下式二价基：-CR9＝CR10-；     (c-1)；或-CHR9-CHR10-      (c-2)；其中R9和R10各自独立地是氢或C1-4烷基；并且L是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；由1或2个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基和Het2；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或由1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基，C1-4烷基或C1-4烷氧C1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；C1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；C1-4烷基取代的喹啉酮基；吗啉基；哌啶基；C1-4烷基取代的哌啶基；C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是吗啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。本专利技术还涉及治疗温血动物疾病的方法，这些疾病包括由PDE IV酶促或催化活性异常引起的疾病和/或细胞因子的有害生理过剩引起的疾病，特-->别是变态反应性疾病、特异反应性疾病和炎症性疾病，更具体地说是气喘和特异反应性疾病，最具体地说是变态反应性皮炎。所述方法包括施用治疗有效剂量的式(I)化合物或其N-氧化物形式、药剂学可接受的酸或碱加成盐形式或立体化学异构形式，并配合以药物载体。有些式(I)化合物可能会有互变异构体，虽然这些异构体没在上式中直接给以描述，它们也包括在本专利技术范围内。在R1和R2中，含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环可适当地选自下述杂环：四氢呋喃基，二氧戊环基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基和四氢吡喃基。所述杂环基团以任意碳原子或氮原子与C1-10烷基相结合。本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘；C1-4烷基指有一到四个碳原子的饱和直链或支链烃类，如甲基，乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物在制造用于治疗温血动物的药物方面的应用，所述温血动物患有由磷酸二酯酶IV(PDE IV)酶活性或催化活性异常引起的疾病和/或细胞因子的有害生理过量引起的疾病，该化合物具有下式：其N氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，以及立体化学异构形式，其中：R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环； 2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；R3是氢，卤素，或C1-6烷氧基；R4是氢；卤素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团：-O-R6      (a-1)；或-NH-R7     (a-2)；其中：R6是氢；C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨      基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6      烷基；      R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，      C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或      芳基取代的C1-6烷基；R5是氢，卤素，羟基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二价基：-(CH2)n-                  (b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2        (b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-  (b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-            (b.-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；Y是直连键，卤代C1-4链烷二基；或C1-4链烷二基；-A-B-是下式二价基：-CR9＝CR10-；        (c-1)；或-CHR9-CHR10-         (c-2)；L是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；由1或2个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基和Her2；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或由1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基；C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；C1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；C1-4烷基取代的喹啉酮基；吗啉基；哌啶基；C1-4烷基取代的哌啶基；C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是吗啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。2.权利要求1的化合物的应用，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自C3-7环烷基，其中任选地有一或两个碳原子被选自氧、硫或氮的杂原子置换；并且L是氢；C1-6烷基；由羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单或双(C1-4烷基)氨基，芳基或Het2取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或被1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基和C1-4烷基羰基氨基。3.权利要求1的化合物的应用，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基或二环[2.2.1]-2-庚烯基；R4是氢；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团：-O-R6      (a-1)；或-NH-R7     (a-2)；其中：R6是氢，C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，      单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷      基；    R7是氢，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由氢，羧基，C1-4      烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳      基取代的C1-6烷基。R5是氢，羟基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二价基：-(CH2)n-                    (b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-        (b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-   (b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-        (b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；Y是直连键或C1-4链烷二基；-A-B-是下式二价基：-CR9＝CR10-     (c-1)；或-CHR9-CHR10-    (c-2)；其中R9和R10各自独立地是氢或C1-4烷基；并且L是氢；C1-6烷基；由羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基或Het2取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或被1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基和C1-4烷基羰基氨基。4.权利要求1的化合物的应用，其中R4是卤素；三氟甲基；C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团：-O-R4      (a-1)；或-NH-R7     (a-2)；其中：R6是由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4        烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；      R7是氢，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4        烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳        基取代的C1-6烷基；或R5是卤素；或R4和R5一起形成下式二价基：-(CH2)n-                    (b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-        (b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-   (b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-        (b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；5.权利要求1的化合物的应用，其中R1是氢；C3-6环烷基，其中一或两个碳原子被选自氧、硫或氮的杂原子置换；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。6.权利要求1的化合物的应用，其中R4是卤素；C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是  由氨基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团：  -O-R6      (a-1)；或  -NH-R7     (a-2)；其中：R6是C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，        单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷        基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧        基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，        Het1或芳基取代的C1-6烷基。R5是卤素；或R4和R5在一起形成下式二价基：-(CH2)n...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·J·E·弗雷内，G·S·M·迪尔斯，J·I·安德雷斯吉尔，F·J·菲尔南德兹加德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：