用作抗增殖剂和GARFT抑制剂的化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物－它们以４－羟基互变异构体的平衡物形式和非对映体的混合物形式存在－及其药物上可接受的盐是极好的甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶（ＧＡＲＦＴ）抑制剂。Ａ是Ｓ，ＣＨ↓［２］或Ｓｅ；Ｚ是取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］炔基或氨基，或Ｓ或Ｏ；Ｘ是取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基；取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基；－Ｃ（Ｏ）Ｅ，其中Ｅ是氢，取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］链烯基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］炔基，取代的或未取代的ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，或ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］分别为氢，取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］链烯基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］炔基；ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］分别定义如上；羟基；硝基；ＳＲ↓［１２］，其中Ｒ↓［１２］是氢，取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，或取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基；氰基；或取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基；及Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别为氢，或者是与相连的ＣＯ↓［２］形成易水解酯基的部分。这些化合物及其盐被用作抗增殖药物。本发明专利技术还涉及采用所说化合物作为ＧＡＲＦＴ抑制剂或抗增殖剂的药物组合物和使用它们的方法。本发明专利技术还涉及制备这些化合物的中间体化合物以及它们的合成。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作抗增殖剂和GARFT抑制剂的化合物                 专利技术背景本专利技术涉及下面定义的式I化合物，它能抑制甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶(GARFT)。本专利技术还涉及含有式I化合物的药物组合物，以及将它们用于抑制GARFT和用于抑制高级生物体或微生物如细菌，酵母菌和真菌的生长和增殖。本专利技术还涉及这些化合物的制备以及用于制备它们的中间体。GARFT是在从头生物合成嘌呤途径中的叶酸酯依赖酶。该途径对细胞分裂和增殖是决定性的。已知，封闭这条途径对抗增殖，特别是对抗肿瘤是有效的。因此，人们合成了大量叶酸酯类似物并研究它们对GARFT的抑制能力。已有报道，一种GARFT特定原型紧密结合抑制剂5，10-二脱氮四氢叶酸(dideazatetrahydrofolic acid)(DDATHF)表现了抗肿瘤活性。参见F.M.Muggia的“抑制从头合成嘌呤的叶酸酯抗代谢抑制剂”[刊登在New Drugs，Concepts and results in Cancer Chemo therapy，由Kluwer academic Publisher出版，Boston(1992)，65-87]这些大量的抗增殖剂包括抗代谢化合物。已知作为抗叶酸酯或抗叶酸的抗代谢化合物的一个具体小类是维他命叶酸的拮抗剂。典型地，抗叶酸酯与叶酸的结构非常相似，而且包括叶酸的特征性谷氨酸对苯甲酸酯部分。叶酸的谷氨酸酯部分在生理pH处有一个双负电荷，而且，这个化合物及其类似物具有一种驱使传输系统通过细胞膜并发挥代谢能力的活动能量。对大量被调查者的研究表明，叶酸有其还原和氧化两种形式，而且，其类似物被至少两种不同的传输机理能动地传入细胞。这些传输蛋白质称作还原叶酸酯传输蛋白，它们偏爱还原叶酸酯，但会传输大量叶酸衍生物。氨甲蝶呤(MTX)就是通过还原叶酸酯传输系统传输的。其它的叶酸酯传输蛋白被称作膜叶酸酯结合蛋白或mFBP，它偏爱叶酸。参见A.C.Antony的“叶酸酯受体的生物化学研究”[刊登在Blood，The Journal of the-->American Society of Hematology，Vol.79(1992)，2807-2820]今天，含抗癌谷氨酸的抗叶酸酯已被用于临床，其中包括MTX，除了一个明显例外之外，MTX通过还原叶酸酯传输系统进入细胞。5，10-二脱氮四氢叶酸(DDATHF)是目前正在进行临床研究的抗肿瘤GARFT抑制剂。已经表明，DDATHF经还原叶酸酯传输系统和mFBP送入细胞。参见G.Pizzorno等人的“5，10-Dideazatetrahydrofolic Acid(DDATHF)Transport in CCRF-CEM and MA104 Cell Lines”[刊登在The Journal ofBiological Chemistry，Vol，268(1993)，1017-1023]。人们认为，不必要的毒性，特别是对缺叶酸酯的哺乳动物，与DDATHF(现有技术中的GARFT抑制剂)对mFBP具有强亲和力有关，DDATHF在叶酸酯匮乏期间是未调整的。人们还认为，叶酸和其它阻断mFBP传输其它GARFT抑制剂的分子能够减少这些抑制剂的毒性。参见，例如，T.Alati等人的“Evaluation of the Mechanism(s)of Inhibition of the toxicity，But not the Antitumor Activity of Lometrexol(DDATHF)by Folic Acid”[刊登在proceedings of the American Association for Cancer Research，Vol.33(1992)，Abstract 2432，407]；L.L.Habeck等人的“A Novel class ofMonoglutamated Antifolates Exhibits Tight-Binding Inhibition of HumanGlycinamide Ribonucleotide Formyltransferase and Potent Activityagainst solid tumors”[刊登在Cancer Research，Vol.54(1994)，1021-1026]；以及Grindey等人的美国专利5,217,974号。                         专利技术概述本专利技术的一个目的是制备具有低毒性的高效GARFT抑制剂的化合物。该目的已经通过式I抗增殖剂实现，它是高效GARFT抑制剂，但并不与mFBP紧密结合。这些化合物优选具有对mFBP的结合常数至少比对DDATHF小1000倍，而且还能保持所需要的GARFT抑制性和与抗肿瘤活性有关的还原叶酸酯的传输。如上所述，本专利技术化合物具有抗增殖活性，该性质可以抗肿瘤活性的形式表示。本专利技术化合物可以本身是活性的，或作为前体在体内可转化成活-->性化合物。本专利技术优选化合物是在抑制GARFT酶方面具有特别活性。特别优选的化合物是具有抑制L1210细胞线(一种可以在组织培养中生长的鼠白血病细胞)生长的活性。本专利技术化合物还具有抑制细菌如可在培养基中生长的大肠埃希氏革兰氏阴性菌生长的活性。本专利技术化合物及其药物上可接受的盐可以被制成方便的剂型，如囊剂，片剂和可注射用制剂。其中可以使用药物上可接受的固体或液体载体，稀释剂或赋形剂。固体载体包括淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，石膏粉，蔗糖，滑石，明胶，琼脂，果胶，金合欢，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油盐水溶液和水。载体或稀释剂可包括任何缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡一起使用。当使用液体载体时，制剂可以是糖浆，酏剂，溶剂，软明胶胶囊，消毒注射液(比如溶液)或非水或水悬浮液。本专利技术药物制剂是依照药物化学中常规技术制备的，包括混合，制粒或压片(如果是制成片剂的话)，或混合，填充及将各种成份溶解成适当形式，以制成所需的口服，肠外，局部，阴道内，鼻内，支气管内，眼内，耳内或直肠内给药的制剂形式。本专利技术组合物还可以进一步包含一或多种其它药物活性化合物。例如，下列抗肿瘤药之一可以包含在本专利技术组合物中：丝分裂抑制剂(如长春碱)；烷基化剂；二氢叶酸酯还原酶抑制剂或TS抑制剂；抗代谢药(如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷)；插入抗菌素(如阿霉素，争光霉素)；酶(如天冬酰胺酶)；局部异构酶抑制剂(如鬼臼乙叉甙)；及生物反应修饰因子(如干扰素)。本专利技术化合物还可以与一或多种抗增殖剂或GARFT抑制剂结合使用，如在普通转让的国际公开WO94/13295(公布于1994年6月23日)或国际公开WO92/05153(公布于1992年4月2日)中所述的化合物，这些公开物在这里被引作参考。本专利技术组合物还可以含有一或多种抗菌药，杀真菌药，抗寄生虫药，抗病毒药，治牛皮癣药或杀球虫药(anticoccidial)。抗菌药的实例包括磺胺类药，如磺胺甲基异口恶唑(新诺明)，磺胺嘧啶，磺胺对甲氧嘧啶和磺胺邻二甲氧嘧啶；二氢叶酸酯还原-->酶抑制剂如甲氧苄氨嘧啶，bromodiaprim和曲麦克特(trimetre本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ是硫，ＣＨ↓［２］或硒；Ｚ是取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］链烯基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］炔基，取代的或 未取代的氨基，硫或氧；Ｘ是取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基；取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基；－Ｃ（Ｏ）Ｅ，其中Ｅ是氢，取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，取代的 或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］链烯基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］炔基，取代的或未取代的ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，或ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］分别为氢，取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］链烯基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］炔基；ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］分别定义如上；羟基；硝基；ＳＲ↓［１２］，其中Ｒ↓［１２］是氢，取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，或取代的或未取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基；氰基；或取代的或未取代的Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）基；及Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别为氢，或者是与相连的ＣＯ↓［２］形成易 水解酯基的部分。...

【技术特征摘要】
US 1994-7-28 08/281,6391.式I化合物及其药物上可接受的盐，其中：A是硫，CH2或硒；Z是取代的或未取代的C1-C3烷基，取代的或未取代的C2-C3链烯基，取代的或未取代的C2-C3炔基，取代的或未取代的氨基，硫或氧；X是取代的或未取代的C1-C6烷基；取代的或未取代的C2-C6链烯基；取代的或未取代的C2-C6炔基；-C(O)E，其中E是氢，取代的或未取代的C1-C3烷基，取代的或未取代的C2-C3链烯基，取代的或未取代的C2-C3炔基，取代的或未取代的OC1-C3烷氧基，或NR10R11，其中R10和R11分别为氢，取代的或未取代的C1-C3烷基，取代的或未取代的C2-C3链烯基，取代的或未取代的C2-C3炔基；NR10R11，其中R10和R11分别定义如上；羟基；硝基；SR12，其中R12是氢，取代的或未取代的C1-C6烷基，取代的或未取代的C2-C6链烯基，或取代的或未取代的C2-C6炔基；氰基；或取代的或未取代的O(C1-C3)基；及R1和R2分别为氢，或者是与相连的CO2形成易水解酯基的部分。2.权利要求1的化合物或盐，其中A是硫或CH2。3.权利要求1的化合物或盐，其中Z是CH2，CH2CH2，NH，氧，硫，CH(CH2OH)或NCH3。4.权利要求1的化合物或盐，其中：如果X是被取代的，取代基选自OH，NH2，O-甲基，O-乙基，SH，SCH3和NH-甲基；如果Z是被取代的，取代基选自C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，酰基，卤素，氨基，羟基，硝基，巯基，单环碳环，单环杂环，非稠合多环碳环，非稠合多环杂环，羟基C1-C6烷基及C1-C6烷氧基C1-C6烷基。5.权利要求1的化合物或盐，其中X是未取代的。6.权利要求5的化合物或盐，其中X是甲基或乙基。7.权利要求1的化合物或盐，其中R1和R2分别是氢，C1-C6烷基，羟基烷基，烷基芳基或芳烷基。8.权利要求7的化合物或盐，其中R1和R2分别是氢，C1-C2烷基。9.权利要求8的化合物或盐，其中R1和R2分别是氢。10.权利要求1的化合物或盐，其中A是硫或CH2，Z是CH2，及X是甲基。11.权利要求1的化合物或盐，选自N-(5-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]-嘧啶-6-基)乙基]-4-甲基噻吩-2-基)-L-谷氨酸及其药物上可接受的盐；N-(5-[2-(2-氨基-4-氧-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-6][1，4]-噻嗪-6-基)乙基]-4-甲基噻吩-2-基)-L-谷氨酸二乙酯及其药物上可接受的盐；及N-(5-[2-(2-氨基-4-氧-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-6][1，4]-噻嗪-6-基)乙基]-4-甲基噻吩-2-基)-L-谷氨酸及其药物上可接受的盐。12. N-(5-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]-嘧啶-6-基)乙基]-4-甲基噻吩-2-基)-L-谷氨酸。13.一种药物组合物，包括：(I)式I化合物及其药物上可接受的盐，其中：A是硫，CH2或硒；Z是取代的或未取代的C1-C3烷基，取代的或未取代的C2-C3链烯基，取代的或未取代的C2-C3炔基，取代的或未取代的氨基，硫或氧；X是取代的或未取代的C1-C6烷基；取代的或未取代的C2-C6链烯基；取代的或未取代的C2-C6炔基；-C(O)E，其中E是氢，取代的或未取代的C1-C3烷基，取代的或未取代的C2-C3链烯基，取代的或未取代的C2-C3炔基，取代的或未取代的OC1-C3烷氧基，或NR10R11，其中R10和R11分别为氢，取代的或未取代的C1-C3烷基，取代的或未取代的C2-C3链烯基，取代的或未取代的C2-C3炔基；NR10R11，其中R10和R11分别定义如上；羟基；硝基；SR12，其中R12是氢，取代的或未取代的C1-C6烷基，取代的或未取代的C2-C6链烯基，或取代的或未取代的C2-C6炔基；氰基；或取代的或未取代的O(C1-C3)基；及R1和R2分别为氢，或者是与相连的CO2形成易水解酯基的部分；及(ii)药物上可接受的载体。14.权利要求13的药物组合物，其中A是硫或CH2。15.权利要求13的药物组合物，其中Z是CH2，CH2CH2，NH，氧，硫，CH(CH2OH)或NCH3。16.权利要求13的药物组合物，其中：如果X是被取代的，取代基选自OH，NH2，O-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：MD瓦尔尼，WH罗米尼斯，
申请(专利权)人：阿格罗尼制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]