治疗脑部病症或鉴定与其相关的生物标记的方法技术

本公开部分涉及治疗认知障碍和/或鉴定生物标记的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求在2013年12月13日提交的第61/915,835号美国临时申请的权益，该申请通过引用整体并入本文中。专利技术背景N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDAR)已经牵涉神经变性疾病，包括与中风有关的脑细胞死亡、惊厥性病症以及学习和记忆。NMDAR还在调节中枢神经系统中的正常突触传递、突触可塑性和兴奋性毒性方面起核心作用。NMDAR进一步涉及长时程增强作用(LTP)。NMDAR由NMDA、谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)的结合激活。它被D-2-氨基-5-膦酸基戊酸(D-AP5；D-APV)竞争性拮抗，且被苯环己哌啶(PCP)和MK-801非竞争性拮抗。最有趣的是，NMDAR被甘氨酸(Gly)共激活(Kozikowski等,1990,Journal of Medicinal Chemistry 33:1561-1571)。甘氨酸的结合发生在NMDAR复合物上的变构调节位点处，且这增加通道开放的持续时间和NMDAR通道的开放频率。调节NMDA的小分子激动剂和拮抗剂化合物已被开发来用于潜在的治疗用途。例如，最近的人临床研究已将NMDAR鉴定为用于治疗抑郁症的高度受关注的新型靶标。利用已知的NMDAR拮抗剂CPC-101,606和氯胺酮(ketamine)进行的这些研究在患有难治性抑郁症的患者中已显示显著减少的汉密尔顿抑郁评分(Hamilton Depression Rating Score)。虽然疗效显著，但使用这些NDMAR拮抗剂的副作用是严重的。这些化合物还可能具有用于学习或用于治疗认知障碍的效用。然而，仍然需要理解这些化合物是如何起作用的和/或鉴定需要这种治疗的患者群体。最近，已经报道了NMDAR的改进的部分激动剂，称为GLYX-13。GLYX-13表现出益智、神经保护和镇痛活性，并在体内增强学习、记忆和认知。GLYX-13也已被证明表现出速效、稳定和持续的抗抑郁活性并且没有与靶向NMDA受体的其它药物和机制相关的拟精神病副作用。专利技术概要在一个方面，本公开部分涉及在有需要的患者中治疗认知障碍或增强认知功能和/或学习的方法，其包括：产生作为患者中的脑活动的量度的MRI信号；将该信号鉴定为患者的正常或异常脑状态；以及基于该信号鉴定向患者施用有效量的NMDAR部分激动剂例如GLYX-13。一些实施方案可以包括以下特征中的一个或多个，其可以进一步与本文所公开的一个或多个其它特征相结合。产生MRI信号可以包括使用功能性磁共振成像，例如，功能性磁共振成像可以包括血氧水平依赖性对比成像。脑活动可以是神经激活，例如，在大脑的学习和/或记忆相关区域中的神经激活。在另一个方面，提供了一种用于鉴定与神经激活、学习或记忆有关的生物标记或鉴定更易患此类病症的患者群体的方法，其包括：向受试者(例如，动物，例如人或啮齿动物)施用NMDAR部分激动剂例如GLYX-13；使用功能性磁共振使该动物成像以建立可测量活性诸如血氧水平；分析该活性；以及将生物标记鉴定为该活性的结果。一些实施方案可以包括以下特征中的一个或多个，其可以进一步与本文所公开的一个或多个其它特征相结合。使用功能性磁共振来产生可测量活性可以包括使用血氧水平依赖性对比成像。所述可测量活性可以包括在动物大脑中的一个或多个区域中的血流量和/或血氧化的变化。所述生物标记可以是在动物大脑中的一个或多个区域中的血氧水平依赖性对比信号。所述方法可以进一步包括使患者或患者亚群与所述生物标记相关联。所述方法可以进一步包括下列中的一项或两项：(a)确定GLYX-13在治疗上是否可有效治疗认知或精神障碍；和(b)确定在患有认知或精神障碍(例如，抑郁症，例如难治性抑郁症)的患者或患者亚群中的易感性/感受性。在另一方面，提供了一种用于在有需要的患者中治疗选自由以下组成的组的病症的方法：癫痫、AIDS痴呆、多系统萎缩、进行性核上麻痹、弗里德里希共济失调(Friedrich’s ataxia)、孤独症、脆性X染色体综合症、结节性硬化症、注意力缺陷障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑性麻痹、药物诱导的视神经炎、周围神经病变、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心脏骤停、行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动症、精神分裂症、焦虑症、鸦片剂、烟碱和/或酒精成瘾改善、脊髓损伤、糖尿病性视网膜病变、创伤性脑损伤、创伤后应激综合症、亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s chorea)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、伴随早期阿尔茨海默氏病的记忆丧失、抑郁病症、重度抑郁症、精神抑郁症、精神病性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、情绪障碍、由慢性医学病状诸如癌症或慢性疼痛、化疗、慢性应激、双相情感障碍和躁郁症引起的抑郁症，所述方法包括：产生作为患者中的脑活动的量度的MRI信号；将该信号鉴定为患者的正常或异常脑状态；以及基于该信号鉴定向患者施用有效量的NMDAR部分激动剂例如GLYX-13。一些实施方案可以包括以下特征中的一个或多个，其可以进一步与本文所公开的一个或多个其它特征相结合。产生MRI信号可以包括使用功能性磁共振成像，例如，功能性磁共振成像可以包括血氧水平依赖性对比成像。在又一个方面，提供了一种用于鉴定与选自由以下组成的组的病症有关的生物标记或鉴定更易患此类病症的患者群体的方法：癫痫、AIDS痴呆、多系统萎缩、进行性核上麻痹、弗里德里希共济失调、孤独症、脆性X染色体综合症、结节性硬化症、注意力缺陷障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑性麻痹、药物诱导的视神经炎、周围神经病变、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心脏骤停、行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动症、精神分裂症、焦虑症、鸦片剂、烟碱和/或酒精成瘾改善、脊髓损伤、糖尿病性视网膜病变、创伤性脑损伤、创伤后应激综合症、亨廷顿氏舞蹈症、阿尔茨海默氏病、伴随早期阿尔茨海默氏病的记忆丧失、抑郁病症、重度抑郁症、精神抑郁症、精神病性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、情绪障碍、由慢性医学病状诸如癌症或慢性疼痛、化疗、慢性应激、双相情感障碍和躁郁症引起的抑郁症，所述方法包括：向受试者(例如，动物，例如人或啮齿动物)施用NMDAR部分激动剂例如GLYX-13；使用功能性磁共振使该动物成像以建立可测量活性诸如血氧水平；分析该活性；以及将所述生物标记鉴定为该活性的结果。一些实施方案可以包括以下特征中的一个或多个，其可以进一步与本文所公开的一个或多个其它特征相结合。使用功能性磁共振来产生可测量活性可以包括使用血氧水平依赖性对比成像。所述可测量活性可以包括在动物大脑中的一个或多个区域中的血流量和/或血氧化的变化。所述生物标记可以是在动物大脑中的一个或多个区域中的血氧水平依赖性对比信号。所述方法可以进一步包括使患者或患者亚群与所述生物标记相关联。所述方法可以进一步包括下列中的一项或两项：(a)确定GLYX-13在治疗上是否可有效治疗所述病症；和(b)确定在患有所述病症的患者或患者亚群中的易感性/感受性。在又一个方面，提供了一种用于在患有认知或精神障碍的患者中追踪治疗进展和/或治疗终点的方法，其包括：产生作为患者中的脑活动的量度的MRI信号；将该信本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在有需要的患者中治疗认知障碍或增强认知功能和/或学习的方法，其包括：产生作为患者中的脑活动的量度的MRI信号；将所述信号鉴定为所述患者的正常或异常脑状态；以及基于所述信号鉴定向所述患者施用有效量的GLYX‑13。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.13 US 61/915,8351.一种在有需要的患者中治疗认知障碍或增强认知功能和/或学习的方法，其包括：产生作为患者中的脑活动的量度的MRI信号；将所述信号鉴定为所述患者的正常或异常脑状态；以及基于所述信号鉴定向所述患者施用有效量的GLYX-13。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述产生MRI信号包括使用功能性磁共振成像。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述功能性磁共振成像包括血氧水平依赖性对比成像。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述脑活动是神经激活。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述神经激活是大脑的学习和/或记忆相关区域中的神经激活。6.一种用于鉴定与神经激活、学习或记忆有关的生物标记或鉴定更易患此类病症的患者群体的方法，其包括：向动物施用GLYX-13；使用功能性磁共振使所述动物成像以建立可测量活性；分析所述活性；以及将所述生物标记鉴定为所述活性的结果。7.根据权利要求6所述的方法，其中使用功能性磁共振来产生可测量活性包括使用血氧水平依赖性对比成像。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述可测量活性包括在所述动物的脑中的一个或多个区域中的血流量和/或血氧化的变化。9.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述生物标记是在所述动物的脑中的一个或多个区域中的血氧水平依赖性对比信号。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法进一步包括使患者或患者亚群与所述生物标记相关联。11.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法进一步包括下列中的一项或两项：(a)确定GLYX-13在治疗上是否可有效治疗认知或精神障碍；和(b)确定在患有认知或精神障碍的患者或患者亚群中的易感性/感受性。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述精神障碍是抑郁症。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述抑郁症是难治性的。14.一种在有需要的患者中治疗选自由以下组成的组的病症的方法：癫痫、AIDS痴呆、多系统萎缩、进行性核上麻痹、弗里德里希共济失调、孤独症、脆性X染色体综合症、结节性硬化症、注意力缺陷障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩、脑性麻痹、药物诱导的视神经炎、周围神经病变、脊髓病、缺血性视网膜病变、青光眼、心脏骤停、行为障碍、冲动控制障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动症、精神分裂症、焦虑症、鸦片剂、烟碱和/或酒精成瘾改善、脊髓损伤、糖尿病性视网膜病变、创伤性脑损伤、创伤后应激综合症、亨廷顿氏舞蹈症、阿尔茨海默氏病、伴随早期阿尔茨海默氏病的记忆丧失、抑郁病症、重度抑郁症、精神抑郁症、精神病性抑郁症、产后抑郁症、季...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·莫斯卡尔，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：美国;US