T细胞活化性双特异性抗原结合分子CD3 ABD叶酸受体1(FolR1)和PD‑1轴结合拮抗剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术一般涉及T细胞活化性双特异性抗原结合分子，PD‑1轴结合拮抗剂，而且特别涉及采用此类T细胞活化性双特异性抗原结合分子和PD‑1轴结合拮抗剂的组合疗法，及这些组合疗法用于治疗癌症的用途。

Activation of bispecific antigen binding molecules CD3 ABD folate receptor 1 in T cells (FolR1) and PD 1 axis combination therapy antagonists

The present invention relates generally to the activation of bispecific antigen binding molecules of T cells, PD 1 axis combined with the antagonist, and in particular relates to activation of bispecific antigen binding molecules and PD 1 axis combined therapy using such antagonists of T cells, and the combination therapy for use in the treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】T细胞活化性双特异性抗原结合分子CD3ABD叶酸受体1(FolR1)和PD-1轴结合拮抗剂的组合疗法序列表本申请含有序列表，其已经以ASCII格式电子提交且据此通过援引完整收录。2015年11月11日创建的所述ASCII拷贝，名称为32401_SL.txt且大小为527,137字节。专利
本专利技术涉及采用T细胞活化性双特异性抗原结合分子和PD-1轴结合拮抗剂及任选的TIM3拮抗剂的组合疗法，及这些组合疗法用于治疗癌症的用途。专利技术背景单克隆抗体是有力的用于治疗癌症的治疗剂，选择性靶向在癌细胞上差异表达的抗原。最近数年对双特异性抗体变得感兴趣，其设计为用一个抗原结合模块结合靶细胞上的表面抗原，而用第二个抗原结合模块结合T细胞受体(TCR)复合物的活化性的，不变的构件。此类抗体对其两种靶物的同时结合会迫使靶细胞和T细胞之间的暂时相互作用，引起任何细胞毒性T细胞活化和随后的靶细胞裂解。因此，免疫应答重定向于靶细胞，而且不依赖于靶细胞的肽抗原呈递或T细胞的特异性，其对于CTL的正常MHC限制性活化会是相关的。在此背景中，至关重要的是CTL仅在靶细胞向其呈递双特异性抗体时活化，即模拟免本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的T细胞活化性双特异性抗原结合分子和PD‑1轴结合拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.20 EP 14194136.9;2015.01.22 EP 15152141.6;1.一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的T细胞活化性双特异性抗原结合分子和PD-1轴结合拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子包含能够特异性结合CD3的第一抗原结合模块和能够特异性结合叶酸受体1(FolR1)的第二抗原结合模块。3.权利要求1的方法，其中该第一抗原结合模块包含至少一种选自由SEQIDNO:37，SEQIDNO:38和SEQIDNO:39组成的组的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和至少一种选自SEQIDNO:32，SEQIDNO:33，SEQIDNO:34的组的轻链CDR。4.权利要求1的方法，其中该第一抗原结合模块包含包含SEQIDNO:36的氨基酸序列的可变重链和包含SEQIDNO:31的氨基酸序列的可变轻链。5.权利要求2-4任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子进一步包含能够特异性结合FolR1的第三抗原结合模块。6.权利要求5的方法，其中该能够特异性结合FolR1的第二和第三抗原结合模块包含相同的重链互补决定区(CDR)和轻链CDR序列。7.权利要求6的方法，其中该第三抗原结合模块与该第二抗原结合模块相同。8.权利要求5-7任一项的方法，其中该第一，第二和第三抗原结合模块中至少一项是Fab分子。9.前述权利要求任一项的方法，其中该能够特异性结合叶酸受体1(FolR1)的抗原结合模块包含至少一种选自由SEQIDNO:16，SEQIDNO:17和SEQIDNO:18组成的组的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和至少一种选自SEQIDNO:32，SEQIDNO:33，SEQIDNO:34的组的轻链CDR。10.权利要求9的方法，其中该能够特异性结合叶酸受体1(FolR1)的抗原结合模块包含包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的可变重链和包含SEQIDNO:31的氨基酸序列的可变轻链。11.权利要求1-8任一项的方法，其中该能够特异性结合叶酸受体1(FolR1)的抗原结合模块包含至少一种选自由SEQIDNO:8，SEQIDNO:56和SEQIDNO:57组成的组的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和至少一种选自SEQIDNO:59，SEQIDNO:60，SEQIDNO:65的组的轻链CDR。12.权利要求11的方法，其中该能够特异性结合叶酸受体1(FolR1)的抗原结合模块包含包含SEQIDNO:55的氨基酸序列的可变重链和包含SEQIDNO:64的氨基酸序列的可变轻链。13.权利要求1-8任一项的方法，其中该能够特异性结合叶酸受体1(FolR1)的抗原结合模块包含至少一种选自由SEQIDNO:16，SEQIDNO:402和SEQIDNO:400组成的组的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和至少一种选自SEQIDNO:32，SEQIDNO:33，SEQIDNO:34的组的轻链CDR。14.权利要求13的方法，其中该能够特异性结合FolR1的抗原结合模块包含：(a)SEQIDNO:16的互补决定区重链1(CDR-H1)氨基酸序列；(b)SEQIDNO:402的CDR-H2氨基酸序列；(c)SEQIDNO:400的CDR-H3氨基酸序列；(d)SEQIDNO:32的互补决定区轻链1(CDR-L1)氨基酸序列；(e)SEQIDNO:33的CDR-L2氨基酸序列；和(f)SEQIDNO:34的CDR-L3氨基酸序列。15.权利要求14的方法，其中该能够特异性结合FolR1的抗原结合模块包含包含SEQIDNO:401的氨基酸序列的可变重链和包含SEQIDNO:31的氨基酸序列的可变轻链。16.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子结合人FolR1和食蟹猴FolR1且不结合鼠FolR1。17.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子在体外诱导人CD3阳性T细胞增殖。18.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子在体外诱导人外周血单个核细胞介导的对FolR1表达性人肿瘤细胞的杀伤。19.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子在体外诱导T细胞介导的对FolR1表达性人肿瘤细胞的杀伤。20.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子在体外在24小时之后以介于约36pM和约39573pM之间的EC50诱导T细胞介导的对FolR1表达性人肿瘤细胞的杀伤。21.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子诱导T细胞上CD25和CD69中至少一项的细胞表面表达的上调，如通过流式细胞术测量的。22.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子以约10nM至约40nM的表观KD结合人FolR1。23.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子以约10nM的表观KD结合人FolR1且以约40nM的表观KD结合食蟹猴FolR1。24.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子以约1.5nM的表观KD结合鼠FolR1。25.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子以至少约1000nM的单价结合KD结合人FolR1。26.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子结合人肿瘤细胞上表达的FolR1。27.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子结合人FolR1上的构象表位。28.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子不结合人叶酸受体2(FolR2)或人叶酸受体3(FolR3)。29.前述权利要求任一项的方法，其中该抗原结合模块结合包含人FolR1(SEQIDNO:227)的氨基酸25至234的FolR1多肽。30.前述权利要求任一项的方法，其中该FolR1抗原结合模块结合包含SEQIDNO:227，230和231的氨基酸序列的FolR1多肽，且其中该FolR1抗原结合模块不结合包含SEQIDNO:228和229的氨基酸序列的FolR多肽。31.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子包含a)与包含SEQIDNO:401的可变重链域(VH)和SEQIDNO:31的可变轻链域的参照抗体竞争结合人FolR1的第一抗原结合位点；和b)与包含SEQIDNO:36的可变重链域(VH)和SEQIDNO:31的可变轻链域的参照抗体竞争结合人CD3的第二抗原结合位点，其中结合竞争是使用表面等离振子共振测定法测量的。32.前述权利要求任一项的方法，其中该T细胞活化性双特异性抗原结合分子包含形成第一，第二和第三抗原结合模块的第一，第二，第三，第四和第五多肽链，其中该第一抗原结合模块能够结合CD3且该第二和该第三抗原结合模块均能够结合叶酸受体1(FolR1)，其中a)该第一和该第二多肽链以氨基(N)端至羧基(C)端方向包含VLD1和CLD1；b)该第三多肽链以N端至C端方向包含VLD2和CH1D2；c)该第四多肽链以N端至C端方向包含VHD1，CH1D1，CH2D1和CH3D1；d)该第五多肽链包含VHD1，CH1D1，VHD2，CLD2，CH2D2和CH3D2；其中VLD1为第一轻链可变域VLD2为第二轻链可变域CLD1为第一轻链恒定域CLD2为第二轻链恒定域VHD1为第一重链可变域VHD2为第二重链可变域CH1D1为第一重链恒定域1CH1D2为第二重链恒定域1CH2D1为第一重链恒定域2CH2D2为第二重链恒定域2CH3D1为第一重链恒定域3CH3D2为第二重链恒定域3。33.权利要求32的方法，其中a.该第三多肽链和该第五多肽链的VHD2和CLD2形成该能够结合CD3的第一抗原结合模块；b.该第一多肽链和该第四多肽链的VHD1和CH1D1形成该能够结合FolR1的第二结合模块；且c.该第二多肽链和该第五多肽链的VHD1和CH1D1形成该能够结合FolR1的第三结合模块。34.权利要求32-33任一项的方法，其中该第一和第二多肽链包含SEQIDNO:399的氨基酸序列。35.权利要求32-33任一项的方法，其中该第三多肽链包含SEQIDNO:86的氨基酸序列。36.权利要求32-33任一项的方法，其中该第四多肽链包含SEQIDNO:394的氨基酸序列。37.权利要求32-33任一项的方法，其中该第五多肽链包含SEQIDNO:397的氨基酸序列。38.权利要求32-33任一项的方法，其中a.该第一和第二多肽链包含SEQIDNO:399的氨基酸序列；b.该第三多肽链包含SEQIDNO:86的氨基酸序列；c.该第四多肽链包含SEQIDNO:394的氨基酸序列；且d.该第五多肽链包含SEQIDNO:397的氨基酸序列。39.前述权利要求任一项的方法，其中该PD-1轴结合拮抗剂选自由PD-1结合拮抗剂，PD-Ll结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂组成的组。40.权利要求39的方法，其中该PD-1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。41.权利要求40的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合它的配体结合配偶。42.权利要求41的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1。43.权利要求41的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L2。44.权利要求41的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合PD-L1和PD-L2二者。45.权利要求40的方法，其中该PD-1结合拮抗剂为抗体。46.权利要求45的方法，其中该PD-1结合拮抗剂选自由nivolumab，pembrolizumab，和CT-011组成的组。47.权利要求41的方法，其中该PD-1结合拮抗剂为AMP-224。48.权利要求39的方法，其中该PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。49.权利要求48的方法，其中该PDL1结合拮抗剂抑制PDL1结合PD-1。50.权利要求48的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合B7-1。51.权利要求48的方法，其中该PD-Ll结合拮抗剂抑制PD-L1结合PD-1和B7-1二者。52.权利要求48的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂为抗PDL-1抗体。53.权利要求52的方法，其中该抗PDL-1抗体为单克隆抗体。54.权利要求52的方法，其中该抗PDL1抗体为选自由Fab，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段组成的组的抗体片段。55.权利要求52-54任一项的方法，其中该抗PDL1抗体为人源化抗体或人抗体。56.权利要求48的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂选自由YW243.55.S70，MPDL3280A，MDX-1105，和MEDI4736组成的组。57.权利要求52的方法，其中该抗PD-L1抗体包含包含SEQIDNO:289的HVR-H1序列，SEQIDNO:290的HVR-H2序列，和SEQIDNO:291的HVR-H3序列的重链；和包含SEQIDNO:292的HVR-L1序列，SEQIDNO:293的HVR-L2序列，和SEQIDNO:294的HVR-L3序列的轻链。58.权利要求52的方法，其中该抗体包含包含SEQIDNO:280或SEQIDNO:281的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQIDNO:383的氨基酸序列的轻链可变区。59.权利要求39的方法，其中该PD-1轴结合拮抗剂为PD-L2结合拮抗剂。60.权利要求59的方法，其中该PD-L2结合拮抗剂为抗体。61.权利要求59的方法，其中该PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。62.权利要求1-61任一项的方法，其进一步包括对该个体施用T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM3)拮抗剂。63.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·克莱因，V·卡兰尼卡斯，P·乌马纳，A·齐佩利乌斯，D·托曼，J·施莱纳，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH