用于治疗杂合型家族性高胆固醇血症(heFH)患者的方法技术
Method for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia (heFH)
The present invention provides methods for the treatment of hypercholesterolemia. The methods of the present invention include administering a pharmaceutical composition comprising an PCSK9 inhibitor to a patient with heterozygous familial hypercholesterolemia. In some embodiments, the PCSK9 inhibitors are anti PCSK9 antibodies, such as the example antibodies known as mAb316P in this article. The method of the invention can be used for the treatment of patients with heterozygous familial hypercholesterolemia patients, the patient is used with or without other lipid-lowering therapy, the maximum tolerated dose of statins in the treatment of the lack of control.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗杂合型家族性高胆固醇血症(heFH)患者的方法专利
本专利技术涉及与升高的脂质和脂蛋白水平相关的疾病和病症的治疗性处理领域。更具体而言，本专利技术涉及PCSK9抑制剂用于治疗患有杂合型家族性高胆固醇血症患者的用途，所述患者是用伴随或不伴随其他降脂治疗的最大耐受剂量他汀类药物治疗所控制不足的。背景杂合型家族性高胆固醇血症(heFH)是一种遗传性脂质代谢病症，其使受影响的个体易于患上心血管(CV)疾病。患有heFH的患者具有非常低的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，通常在诊断之时>190mg/dL，这与过早的CV疾病高风险相关。来自观察性研究的发现显示，接受他汀类药物治疗的heFH患者的冠心病(CHD)风险降低；然而，即使使用治疗，heFH患者的CHD的风险仍比一般群体中的更大。尽管可用降脂治疗(LLT)，约80％的heFH患者没有达到推荐的LDL-C水平。鉴于heFH人群中增加的CV风险，需要为患者提供更为加强的降胆固醇的治疗。目前的降LDL-C药物包括他汀类药物，胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布[EZE])，贝特类，烟酸和胆汁酸螯合剂。他汀类药...
【技术保护点】
一种用于治疗患有杂合型家族性高胆固醇血症(heFH)的患者的方法，所述患者是用伴随或不伴随其他降脂治疗的最大耐受剂量他汀类药物治疗所控制不足的，该方法包括对所述患者施用一剂或多剂的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂，其中所述患者尽管在无PCSK9抑制剂的情况下采用伴随或不伴随其他降脂治疗的最大耐受剂量他汀类药物治疗，依然表现为高胆固醇血症控制不足。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.23 EP 15305419.2;2014.07.16 US 62/025,362;1.一种用于治疗患有杂合型家族性高胆固醇血症(heFH)的患者的方法，所述患者是用伴随或不伴随其他降脂治疗的最大耐受剂量他汀类药物治疗所控制不足的，该方法包括对所述患者施用一剂或多剂的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂，其中所述患者尽管在无PCSK9抑制剂的情况下采用伴随或不伴随其他降脂治疗的最大耐受剂量他汀类药物治疗，依然表现为高胆固醇血症控制不足。2.权利要求1的方法，其中heFH的诊断是通过基因分型或临床标准做出的。3.权利要求2的方法，其中所述临床标准是针对杂合型家族性高胆固醇血症的SimonBroome注册诊断标准(SimonBroomeRegisterDiagnosticCriteria)，或WHO/荷兰脂质网络(WHO/DutchLipidNetwork)标准，其得分>8。4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述PCSK9抑制剂是特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段。5.权利要求4的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自SEQIDNO:1/6和11/15的重链可变区/轻链可变区(HCVR/LCVR)氨基酸序列对的重链和轻链互补决定区(CDR)。6.权利要求5的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链CDR氨基酸序列，其具有SEQIDNO:12、13、14、16、17和18。7.权利要求6的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:11的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO:15的氨基酸序列的LCVR。8.权利要求5的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链CDR氨基酸序列，其具有SEQIDNO:2、3、4、7、8和10。9.权利要求8的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的LCVR。10.权利要求4的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与另一抗体结合至PCSK9上的相同表位，所述另一抗体包含具有SEQIDNO:12、13、14、16、17和18或SEQIDNO:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列。11.权利要求4的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与另一抗体竞争对PCSK9的结合，所述另一抗体包含具有SEQIDNO:12、13、14、16、17和18或SEQIDNO:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列。12.权利要求4的方法，其中所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段以约75mg的剂量和每两周一次的频率施用于患者。13.权利要求12的方法，其中如果5剂或更多剂后测得所述患者的LDL-C<70mg/dL，则维持所述约75mg的剂量。14.权利要求12的方法，其中如果5剂或更多剂后测得所述患者的LDL-C维持在≥70mg/dL则中止所述约75mg的剂量，并随后将所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段以约每两周一次的频率以约150mg的剂量施用于患者。15.权利要求4的方法，其中所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段以约150mg的剂量和每两周一次的频率施用于患者。16.权利要求1-15任一项的方法，其中所述PCSK9抑制剂与最大耐受剂量的他汀类药物治疗组合施用于患者。17.权利要求1-16任一项的方法，其中所述最大耐受剂量的他汀类药物治疗包含约40mg至约80mg的每日剂量的阿托伐他汀。18.权利要求1-16任一项的方法，其中所述最大耐受剂量的他汀类药物治疗包含约20mg至约40mg的每日剂量的瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。19.权利要求1-16任一项的方法，其中所述最大耐受剂量的他汀类药物治疗包含约80mg的每日剂量的辛伐他汀。20.权利要求16-19任一项的方法，其中所述PCSK9抑制剂与其他降脂治疗组合施用于患者。21.权利要求1-20任一项的方法，其中所述方法改善至少一项选自下组的高胆固醇血症相关参数：(a)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少40％；(b)患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少30％；(c)患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)降低至少40％；(d)患者的总胆固醇降低至少20％；(e)患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)增加至少3％；(f)患者的甘油三酯降低至少5％；(g)患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少20％；及(h)患者的载脂蛋白A-1增加至少1％。22.一种用于降低杂合型家族性高胆固醇血症(heFH)患者中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的方法，所述患者是用伴随或不伴随其他降脂治疗的最大耐受剂量他汀类药物治疗所控制不足的，该方法包括对所述患者施用一剂或多剂的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂，其中所述患者尽管在无PCSK9抑制剂的情况下采用伴随或不伴随其他降脂治疗的最大耐受剂量他汀类药物治疗，依然表现为高胆固醇血症控制不足。23.权利要求22的方法，其中heFH的诊断是通过基因分型或临床标准做出的。24.权利要求23的方法，其中所述临床标准是针对杂合型家族性高胆固醇血症的SimonBroome注册诊断标准，或WHO/荷兰脂质网络标准，其得分>8。25.权利要求22-24任一项的方法，其中所述PCSK9抑制剂是特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段。26.权利要求25的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自SEQIDNO:1/6和11/15的重链可变区/轻链可变区(HCVR/LCVR)氨基酸序列对的重链和轻链互补决定区(CDR)。27.权利要求26的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链CDR氨基酸序列，其具有SEQIDNO:12、13、14、16、17和18。28.权利要求27的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的LCVR。29.权利要求26的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链CDR氨基酸序列，其具有SEQIDNO:2、3、4、7、8和10。30.权利要求29的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的LCVR。31.权利要求25的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与另一抗体结合至PCSK9上的相同表位，所述另一抗体包含具有SEQIDNO:12、13、14、16、17和18或SEQIDNO:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列。32.权利要求25的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与另一抗体竞争对PCSK9的结合，所述另一抗体包含具有SEQIDNO:12、13、14、16、17和18或SEQIDNO:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列。33.权利要求25的方法，其中所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段以约75mg的剂量和每两周一次的频率施用于患者。34.权利要求33的方法，其中如果5剂或更多剂后测得所述患者的LDL-C<70mg/dL，则维持所述约75mg的剂量。35.权利要求33的方法，其中如果5剂或更多剂后测得所述患者的LDL-C维持在≥70mg/dL则中止所述约75mg的剂量，并随后将所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段以约每两周一次的频率以约150mg的剂量施用于患者。36.权利要求25的方法，其中所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段以约150mg的剂量和每两周一次的频率施用于患者。37.权利要求22-36任一项的方法，其中所述PCSK9抑制剂与最大耐受剂量的他汀类药物治疗组合施用于患者。38.权利要求22-37任一项的方法，其中所述最大耐受剂量的他汀类药物治疗包含约40mg至约80mg的每日剂量的阿托伐他汀。39.权利要求22-37任一项的方法，其中所述最大耐受剂量的他汀类药物治疗包含约20mg至约40mg的每日剂量的瑞舒伐他汀。40.权利要求22-37任一项的方法，其中所述最大耐受剂量的他汀类药物治疗包含约80mg的每日剂量的辛伐他汀。41.权利要求37-40任一项的方法，其中所述PCSK9抑制剂与其他降脂治疗组合施用于患者。42.权利要求22-41任一项的方法，其中所述方法改善至少一项选自下组的高胆固醇血症相关参数：(a)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少40％；(b)患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少30％；(c)患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)降低至少40％；(d)患者的总胆固醇降低至少20％；(e)患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)增加至少3％；(f)患者的甘油三酯降低至少5％；(g)患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少20％；及(h)患者的载脂蛋白A-1增加至少1％。43.一种用于在杂合型家族性高胆固醇血症(heFH)患者中治疗高胆固醇血症的方法，所述患者是用伴随或不伴随其他降脂治疗的最大耐受剂量他汀类药物治疗所控制不足的，该方法包括对所述患者施用一剂或多剂的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂，其中所述患者尽管在无PCSK9抑制剂的情况下采用伴随或不伴随其他...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·巴卡拉迪内，C·阿诺汀，L·贝萨克，U·乔杜里，R·波尔迪，W·萨西拉，D·A·施韦默尔吉普，
申请(专利权)人：赛诺菲生物技术公司，再生元制药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR
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