阿伐他汀钙结晶制造技术

命名为Ｆａ和Ｊｅ的阿伐他汀钙新晶型，它通过在大于９０℃的温度下用无水非极性溶剂结晶制备得到。该晶型可用作高脂血症和高胆固醇血症的治疗剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阿伐他汀钙的Fa和Je晶型及其制备方法。该新晶型可 用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制 剂。因而本专利技术的结晶化合物可用作高脂血症和高胆固醇血症的治疗 剂。
技术介绍
本专利技术涉及阿伐他汀钙(atorvastatin calcium)的晶型Fa和Je， 其制备和分离方法，含有该晶型Fa和Je以及可药用载体的药物组合物， 以及施用治疗量的这种药物组合物治疗高脂血症和高胆固醇血症的方 法，其中阿伐他汀钙也就是[R-(RsR0]-2-(4-氟苯基)-p， 5-二羟基 -5- (1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-庚酸钙盐 (2:1)，也被称作阿伐他汀半钾。阿伐他汀被制成钙盐(2:1)是因为这种 钩盐适合于阿伐他汀的例如片剂、胶嚢、粉剂等口服给药制剂。制备阿伐他汀钙以及关键中间体的方法公开于美国专利 4， 681， 893、 5， 003， 080; 5, 097， 045; 5， 103， 024; 5， 124， 482; 5， 149， 837; 5， 155， 251; 5， 216， 174; 5， 245， 047; 5， 248， 793; 5， 273， 995; 5， 280， 126; 5,342,952;以及5， 397， 792中，在此将其引作参考。阿伐他汀钙可以以非晶态形式或者多种晶型形式存在。众所周知可能存在各种各样的晶 型或非晶态固体，它们可能影响不同剂型的稳定性、药物代谢动力学曲线以及生物利用度(Byrn S. R. ， CAe/zz/WiT o尸n/gs，Academic Press, New York,第79-148页(1982))。由于晶体结构中分 子排列、堆积密度和/或氢键架型(network)的不同，使得不同晶型具有 不同的性质。因此，不同的晶型可以被看作是截然不同的固体，这些固 体相对于其它晶型而言具有不同的有利和/或不利的物理性质。根据美国专利6， 087， 511和6， 274， 740，通过将阿伐他汀钾溶解于非幾基溶剂中接着再除去溶剂可以制备得到非晶态阿伐他汀钙。作为替 代方式，根据W0 01/42209,通过加入一种阿伐他汀钙的不溶性溶剂从 阿伐他汀钓的可溶性溶剂中沉淀出阿伐他汀钩，这样可以制备得到非晶 态阿伐他汀钾。非晶态阿伐他汀钾还可以在水溶液中形成，例如通过阿 伐他汀钠盐和一种适宜的钾盐在室温下发生反应。由于这类溶液不易过 滤，已经研发了很多种制备结晶阿伐他汀钾的方法。阿伐他汀钙的晶型I、 II、 III和IV以及它们的假多晶型水合物描 述于美国专利5， 969， 156和6， 121, 461中，在一种具体晶型中水的含量 可能不一样。阿伐他汀钩晶型V描述于W001/36384中，相同的命名用 于WO02/057274和WO02/057229中描述的晶型。其它的命名为晶型VI、 VII、 VIII、 IX、 X以及XI的晶型描述于W0 02/43732中。还有一些命 名为晶型X、 A、 Bl、 B2、 C、 D以及E的晶型描述于WO 02/051804中。 所有这些晶型的特征在于其不同的X-射线粉末衍射图，这些衍射图是通 过利用某种X-射线辐射源获得的2e列值来定义的，根据Bragge方程很容易计算出任意的其它辐射源的数据。虽然这些专利的专利技术者们要求保 护某些制备方法并且主张其晶型具有治疗上的优势，但是还应该认识到 其它迄今为止尚未发现的阿伐他汀钾晶型同样具有优势。已经发现至少这些晶型中的某些晶型的具体缺点在于非晶态或半 晶质形式的表面积高和/或导致阿伐他汀钙不稳定的溶剂化程度/水化 程度高，这些缺点可能导致阿伐他汀降解产物的形成，也就是形成内酯、 氧化或者水从其结构中脱去，和/或这些产物的混合物。专利技术概述本专利技术提供了新的阿伐他汀钙晶型Fa和Je，其特征在于X-射线粉末衍射图、固态C NMR光语以及差示扫描量热曲线。另一方面，本专利技术提供了制备阿伐他汀钙晶型Fa和Je的新方法。 另一方面，本专利技术提供了含有阿伐他汀钙晶型Fa和Je的药物组合物和剂型。本专利技术再一 实施方案是使用含有治疗有效量的阿伐他汀钙晶型Fa 和Je的药物组合物治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法。附图简述通过下面的非限制性实施例同时参照附附图说明图1 -7对本专利技术进行进一步 描述，下面简要描述附图l-7。图1为使用CuKoc辐射获得的阿伐他汀钙晶型Fa的特征粉末衍射图。图2对阿伐他汀钩晶型I (顶部)、晶型Fa (中间)以及晶型Je (底 部)的特征固态C NMR光镨进行了对比。图3为阿伐他汀钙晶型Fa的固态13C NMR光语详图。图4为阿伐他汀钙晶型Fa的特征差示扫描量热曲线。图5为使用CuKcc辐射获得的阿伐他汀钙晶型Je的特征粉末衍射图。图6为阿伐他汀钩晶型Je的固态13C NMR光语详图。 图7为阿伐他汀钙晶型Je的特征差示扫描量热曲线。专利技术详述令人惊奇和出乎意料地发现阿伐他汀可以以其它的晶型制备。因 此，本专利技术提供了阿伐他汀钙(2:1)的两种新晶型，它们被命名为晶型 Fa和晶型Je。相对于先前描述过的晶型，基于它们的X-射线粉末衍射图、固态CNMR光语以及差示扫描量热曲线，晶型Fa和Je具有不同的物理特征。 另外，合成晶型Je和Fa的方法在除去产物结晶阿伐他汀钓中的极性残 余溶剂方面还具有优势，对于上面所提及到的可能降解过程这样可以有 助于提高阿伐他汀钾的稳定性。本文所引用的专利、公开申请以及科技文献建立了本领域技术人员 的知识范畴，其全部内容在此引入作为参考的程度就如同将上述的每一 参考文献均具体和单独地引作参考。本文所引用的任何参考文献与本说 明书具体教导之间出现的任何矛盾均应该按照后者进行理解。同样地，含义之间出现的任何矛盾也应该按照后者进行理解。除非被另外定义，本文所使用的科技术语具有本领域技术人员对本 专利技术所用术语进行常规理解的含义。本文引用了为本领域技术人员所熟 知的各种方法和原料。阐明药理学基本原理的标准参考文献包括 Goodman and Gilman,s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed. ， McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)。本说明书中所使用的单个形式的一或者该具体地也包括其所 指术语的复数形式，除非该内容被另外清楚指明。本文所使用的术语大约表示近似、附近、大略或者左右。当该术 语大约与数字范围连用时，可以通过将边界值向所限定数值之上和之 下扩展而调节其范围。 一般来说，本文所使用的术语大约可以将某数 值向限定值之上和之下调节20%的变量。的术语包括和含有应该被理解为具有开放式含义。也就是说，该术 语应该被解释为与短语至少含有或者至少包括相同的含义。如果用 于方法的上下文中，该术语包括表示该方法至少包括所述步骤，但是 可以包括其它的步骤。如果用于化合物或组合物的上下文中，该术语 包括表示该化合物或组合物至少包括所迷的特征或成分，但是还可以 包括其它的特征或成分。在本说明书和附加的权利要求书中，单数形式包括多个对象，除非上下文另外明确指明专利技术。当然本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有阿伐他汀钙晶型Ｆａ或其假多晶型物的化合物。

【技术特征摘要】
US 2001-12-12 60/341,1331.含有阿伐他汀钙晶型Fa或其假多晶型物的化合物。2. 权利要求l的化合物，其X-射线粉末衍射图具有至少一个使用 CuKot辐射源测得的下述2 6值大约IO. 2、大约11. 3或者大约18. 9。3. 权利要求1的化合物，其固态13C丽R光谱具有至少一个在20. 7 ppm附近、23. 3 ppm附近、24. 5 ppm附近或26. 1 ppm附近的化学位移。4. 权利要求3的化合物，其中固态CNMR光谱进一步包括至少一 个在64. 4 ppm附近、67, 6 ppm附近、70. 0 ppm附近以及72. 6 ppm附 近的化学位移。5. 权利要求1的化合物，其中所述化合物的差示扫描量热曲线包 括在154。C-155X:之间的单转变(single transition)。6. 含有阿伐他汀钙晶型Je或其假多晶型物的化合物。7. 权利要求6的化合物，其X-射线粉末衍射图具有至少一个使用 CuKot辐射源测得的下述2 6值大约9. 5、大约11. 1、大约11. 7、大 约12. 7以及大约19. 3。8. 权利要求6的化合物，其固态UC NMR光语具有至少一个在20. 2 ppm附近、23.4 ppm附近以及26.2 ppm附近的化学位移。9. 权利要求6的化合物，其中所述化合物的差示扫描量热曲线包括 在162。C-163X:之间的单转变(single transition)。10. 制备阿伐他汀钩晶型Fa和Je或其假多晶型物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J法奥斯特曼，A耶格罗夫，
申请(专利权)人：伊瓦克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：CZ[捷克]