阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为ＨＭＧ－ＣｏＡ酶抑制剂的应用，本发明专利技术公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备方法和作为ＨＭＧ－ＣｏＡ酶抑制剂的应用。本发明专利技术公开的式（Ⅰ）所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物与水结合形成的二水化物以一种稳定的晶型存在（晶型Ｈ），其水溶性（０．４６ｍｇ／ｍｌ）比市售阿伐他汀半钙盐三水合物高得多，在同样的测试方法下，后者的水溶性仅为０．１９８ｍｇ／ｍｌ。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备方法和作为HMG-CoA酶抑制剂的 应用。
技术介绍
他汀类药物的降低体内低密度脂蛋白作用机理已经明确。HMG-CoA酶能使HMG转化成 甲羟戊盐，这是肝脏中生物合成胆固醇的决定步骤。极低低密度脂蛋白(VLDL)可将肝中 的胆固醇和甘油三酸酯转移到外部细胞中。VLDL被外部细胞分解释放脂肪酸。那么VLDL 将被转变为中等密度的脂蛋白(IDL)，可被低密度脂蛋白(LDL)受体转移或转变成LDL。 降低胆固醇的含量会增加LDL受体的数目并相应的减少由IDL转变的LDL的量。通过抑制 HMG-CoA酶，他汀类药物可有效阻断胆固醇在肝脏中的合成，从而有效减少低密度脂蛋白。 高的LDL水平会导致冠心病，引起血栓。因此，减少低密度脂蛋白可有效预防心血管病，尤 其是冠心病或其它高胆固醇血综合症。阿伐他汀是他汀类药物中使用最广泛的品种。最早，在美国的专利(US-4681893, US-5273995)中提及了阿伐他汀的内酯和它的转盐形式。阿伐他汀半f丐盐三水合物被Pfizer 命名为立普妥(LIPITOR)， 2007年销售额超过120亿美元。专利号为2002/0099224; 5273995; 5298627; 5003080; 5097045; 5124482; 5149837 的美国专利公开了阿伐他汀的制备过程。阿伐他汀的半钙盐见专利US-5273995。美国专利 (US-5959156, US-6121462)中公开了了阿伐他汀半钙盐的I ， II， III， IV晶型。阿伐他汀 半钙盐的V构型在专利WO-01/36384中公布。阿伐他汀半钙盐的其它构型在专利 WO-02/43732, WO-02/41834, WO-03/070702中公布。单一的分子可形成各种各样的盐或晶体类型，因为晶体中邻近分子分子间作用与方向的 不同，同一个分子的不同溶剂化物或多晶型可具有不同的物理性质。药物的一个重要的物理 性质是它的溶解性，尤其是能在胃液中溶解。药物的药效与药物在血液中能达到的药物浓度 有关，同一分子，在胃液和肠液中的溶解性能直接影响药物被GI系统的吸收。因而，拥有合 适溶解性能的药物的盐或晶型可能比较慢溶解的盐或晶型拥有更好的治疗效果。阿伐他汀半 钙盐三水合物水溶性较低，其绝对口服生物利用度仅为12%。研发阿伐他汀的高水溶性盐将 可提高阿伐他汀的口服生物利用度。因而，研发药物新的盐或多晶型物很有价值。当我们在筛选阿伐他汀的新晶型时，惊奇地发现一种阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物的 水溶性大大地高于市售的阿伐他汀半钙盐三水合物。
技术实现思路
相应地，本专利技术公开了式(I)所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物，其中n为0. 25-4 数值。该共结晶物与水结合形成的二水化物以一种稳定的晶型存在(在本专利技术中命名为晶型 H)，其水溶性(0.46mg/ml)比市售阿伐他汀半钙盐三水合物高得多，在同样的测试方法下， 后者的水溶性仅为0.198mg/ml。4<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术所提供的晶型H为病患提供了 HMG-CoA酶抑制剂类药物的更好的选择。本专利技术 所提供的阿伐他汀半钙盐晶型H，由于具有更好的溶解度，使得阿伐他汀半钙盐的制剂工艺 更简单，且可以制备成各种更有利干患者服用的新剂型，并可预期由晶型H制得的阿伐他汀 口服制剂比目前市售晶型制得的阿伐他汀口服制剂具有更高的口服生物利用度。具体地，本专利技术公开了新颖的阿伐他汀半钙盐与丁酮形成的共结晶物及其各种溶剂化物 或相应的无定型物或多晶型物。本专利技术还公开了阿伐他汀半朽盐丁酮共结晶物的制各方法阿伐他汀半钙盐或其溶剂化 物溶于丁酮或丁酮与水的混合液，得到澄清溶液后，静置析出固体。所得固体在室温下真空 干燥，即得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶。本专利技术中所述的阿伐他汀半钙盐溶剂化物可以是含有一个或多个结晶水的阿伐他汀半钙 盐，或阿伐他汀半钙盐的其他溶剂化物，包括但不限于以下阿伐他汀平钙盐的乙醇合物、 阿伐他汀半钙盐的l-丙醇合物、阿伐他汀半钙盐的1，2-丙二醇合物、阿伐他汀半钙盐丙酮合 物、阿伐他汀半f丐盐的水与乙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与1-丙醇共结晶物、阿伐他 汀半钙盐的水与丙酮共结晶物。本专利技术还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第二种制备方法阿伐他汀半钙盐或其 溶剂化物粉末在丁酮或丁酮与水的混合液在0 — 10(TC下搅拌0.5-48小时，过滤收集固体， 在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶。本专利技术还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第三种制备方法将阿伐他汀溶于丁酮， 与氢氧化钙或碳酸氢钙的水溶液混合后加热，静置析出固体。本专利技术还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第四种制备方法将阿伐他汀碱性盐溶于丁酮，加入钙盐水溶液，加热回流后静置析出固体。其中所述的阿发他汀碱性盐包括但不限于阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐、阿伐他汀铵盐；所述的钙盐包括但不限 于氯化钙、乙酸钙。本专利技术公开的阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在 60%以上；优选方案为阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在80%以上；最佳方案为阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物在药物活性成分中的含量(以重量 计)应在90%以上。本专利技术还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的制备方法阿伐他汀半钙盐或其水化 物溶于丁酮或丁酮与水的混合液，得到澄清溶液后，静置析出固体。所得固体在室温下真空 干燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物。本专利技术中所述的阿伐他汀半钙盐水化物可以是含有一个或多个结晶水的阿伐他汀半钙 盐，或是阿伐他汀半钙盐的水与其它溶剂的共结晶物，包括但不限于阿伐他汀半钙盐的水与 乙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与1-丙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与丙酮共结晶 物。本专利技术还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的第二种制备方法阿伐他汀半钙盐或 其溶剂化物粉末在丁酮或丁酮与水的混合液在0 — 10(TC下搅拌0. 5-48小时，过滤收集固体，在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物。本专利技术还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的第三种制备方法将阿伐他汀溶于丁 酮，与氢氧化钙或碳酸氢钙的水溶液混合后加热，静置析出固体。本专利技术还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的第四种制备方法将阿伐他汀碱性盐 溶于丁酮，加入钙盐水溶液，加热回流后静置析出固体。其中所述的阿发他汀碱性盐包括但 不限于阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐、阿伐他汀铵盐；所述的钙盐包括但不 限于氯化钙、乙酸钙。本专利技术公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物用作药物活性成分时，在药物活性成分中 的含量(以重量计)应在60%以上；优先方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物在药物活性 成分中的含量(以重量计)应在80%以上；最佳方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物在药 物活性成分中的含量(以重量计)应在90%以上。本专利技术还公开了阿伐他汀半钙盐晶型H，晶型H是阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物一种 稳定晶型，且具有以下2e、 d-面间距和大于30X的相对强度表示的X-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型，其中ｎ为０．２５－４数值 ＊＊＊ （Ⅰ）。
【技术特征摘要】
1、一种式(I)所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型，其中n为0.25-4数值2、 权利要求l中阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型，其特征在于所述的 n为0.5、 1、 1.5。3、 权利要求l中阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型，其特征在于所述的 共结晶物为阿伐他汀半钙盐的丁酮二水合物。4、 权利要求3中阿伐他汀半钙盐的丁酮二水合物，其特征为阿伐他汀半钙盐的一丁酮二水合物 的多晶型物，该多晶型物具有以下2 0 、 d-面间距和大于30%的相对强度表示的X-射线粉 末衍射图<table>table see original document page 2</column></row><table>5.一种含有权利要求1、 3或4中所述阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型 的药用组合物，其特征在于所述的阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型， 和至少一种药学上可接受的制剂辅料制备成用于治疗高胆固醇血症的制剂。6、 一种含有权利要求l、 3或4中所述阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型的药用组合物，其特征在于所述的阿伐他...
【专利技术属性】
技术研发人员：张和胜，马丽鹃，
申请(专利权)人：天津和美生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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