新的阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备它们的方法技术

本发明专利技术提供新的阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备它们的方法。进一步地说，本发明专利技术提供了由形式ＸＩＶ表示的阿托韦兹他汀形式和制备它们的方法以及含阿托韦兹他汀半钙形式ＸＩＶ的药物制剂等。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阿托韦兹他汀(atorvastatin)半钙结晶的多晶型物 以及制备阿托韦兹他汀半钓结晶的新方法。
技术介绍
阿托韦兹他汀，(-2- (4-氟苯基)5-二羟 基-5- (l-曱基乙基)-3-苯基-4--1H-吡咯-1-庚酸)，本领域熟知式(I)的内酯形式和式(II)的钙盐，特别公 开于美国专利4， 681， 893, 5,273,995,和2000年11月17日提出的USSN 60/166,153，所有这些都作为参考编入本申请。(I)制备阿托韦兹他汀及其半钙盐的方法也公开于美国专利申请公 开文件No. 2002/0099224 ; 美国专利5, 273， 995 ; 5, 298, 627 ; 5， 003， 080 ; 5, 097,045 ; 5,124, 482; 5, 149,837 ; 5,216,174;5， 245， 047， 5， 280， 126; Ba廳nn， K. L. etal. Tet. Lett. 1992， 33， 2283 -2284.,这些文献的全部以及特别是与制备阿托韦兹他汀和阿托韦兹 他汀半钙相关的部分作为参考编入本申请，阿托韦兹他汀为称为抑制素的一类药物的一种。目前，抑制素药 物为最有效的药物，可用于有效降低心血管疾病患者血流低密度脂蛋 白(LDL)粒子浓度。血流中高水平的低密度脂蛋白与妨碍血流的冠 状动脉的病变的形成有关，可以突出并且促进血栓形成。Goodman和 Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 ( 9th ed. 1996 )。这说明降低血浆LDL浓度可以降低心血管疾病患者以及无心 血管疾病但具有高胆甾醇血的患者临床转变的危险。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research CIinics Program, 1984a， 1984b。抑制素药物的作用机制已经相当详细地阐明。它们通过竟争性地 抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶酶("HMG-CoA还原酶，，) 阻碍肝脏中胆固醇及其他甾醇的合成。HMG-C0A还原酶促进HMG到曱羟 戊酸的转化，这是胆固醇生物合成中的速率控制步骤，因此，这种抑 制导致肝脏中的胆固醇浓度的降低。极低密度脂蛋白(VLDL)是用于 从肝脏向外围细胞转运胆固醇和甘油三酯的生物学载体。VLDL在外围 细胞中分解代谢，释放脂肪酸，该脂肪酸可以保存在adopcytes中或 通过肌肉氧化。VLDL变为中密度脂蛋白(IDL),它通过LDL受体除去， 或变为LDL。降低胆固醇的生产可以增加LDL受体数目的增加以及通过 IDL新陈代谢相应减少LDL颗粒的生产。阿托韦兹他汀半钾盐三水合物是以LIPITOR的商品名称由Warner Lambert Co.销售的。阿托韦兹他汀首先公开并申请保护于U. S.专利 4， 681， 893。式(II )半钾盐公开于U. S.专利5， 273， 995。 ，995专利公 开了半钙盐通过在CaCl2置换钠盐产生的盐水溶液中结晶得到，并且 在乙酸乙酯和己烷的5: 3的混合物中重结晶纯化。本专利技术提供新的阿托韦兹他汀半钙溶剂化物和水合物结晶。出现 不同的结晶形式(polymotphism)是某些分子与分子的配合物的性质。如同式(1)中的阿托韦兹他汀或式(19)配合物中的阿托韦兹他汀， 单分子可以产生各种具有不同的物理特性如熔点，X射线衍射图形， 红外吸收指紋图语与NMR光谦的固体。多晶型物物理特性中的差异由大块固体中相邻的分子(配合物)定向与分子间相互作用产生。相应 地，多晶型物是共享相同分子式，然而与多晶型物家族其他形式相比 具有不同的有利和/或不利的物理特性不同的固体。药用的多晶型物 的一个最重要的物理特性是它们在水溶液中的溶解度，特别是它们在 患者胃液中的溶解度。例如，通过胃肠道的吸收减慢时，对患者胃或 肠中的条件不稳定的药物常常需要慢慢地溶解，以便使它不在有害的 环境中累积。另一方面，当药物的效果与该药物峰值血流浓度， 一种抑制素药物共有的，并且为GI系统所迅速地吸收的药物提供的性质， 有关时，更迅速地溶解的形式可能比相应量的更迟緩地溶解的形式显 示增强的效果。阿托韦兹他汀半钩的晶形I, II， III和IV是Warner-Lambert申请 的美国专利5， 959, 156和6, 121， 461的物质并且阿托韦兹他汀半鈣结 晶形式V公开于共有国际申请WO01/36384 ( PCT申请 PCT/US00/31555 ) 。 '156专利中宣称形式I比已知的非晶态的阿托韦 兹他汀半钙具有更有利的过滤和干燥特征。按照，156专利，形式I的 特征粉末X射线衍射图形在2 6角度9. 150, 9.470， 10.266， 10.560， 11. 853， 12.195， 17.075， 19.485， 21.626， 21.960， 22.748， 23. 335， 23.734， 24.438， 28. 915和29. 234具有峰值。共有的待审美国专利申请2002/0115709公开了阿托韦兹他汀半 钙形式VII，其制备方法和包含它的药物组合物。共有的待审美国专利申请2002/0183378公开了形式VI， VIII， IX, X， XI和XII，其制备方法和包含它们的药物组合物。按照，378的公开，阿托韦兹他汀半钩形式VIII使用常规的CuKoc 辐射产生的粉末X射线衍射图形在2 6角度6. 9， 9. 3， 9. 6， 16. 3， 17. 1, 19.2, 20.0， 21.6， 22.4， 23， 9, 24.7, 25. 6和26. 5+0.2具有峰值。 在26角度4.8， 5.2， 5.9， 7.0， 8.0， 9.3， 9.6， 10.4， 11.9， 16.3， 17.1(宽峰)，17.9， 18.6， 19.2， 20.0, 20.8, 21.1， 21.6, 22.4， 22.8, 23.9， 24.7， 25.6， 26.5， 29. 0+0. 2已经观察到附加峰.对形式nn进行同步加速器x射线粉末衍射分析，确定它的晶系与单元晶格大小。形式VIII具有点阵大小如下的单结晶的晶胞 a=18. 55-18. 7A, b=5. 52-5. 53A， c=31. 0-31. 2A以及a和c轴之间的 角度P为97.5-99.5。。阿托韦兹他汀半钩形式nn下列化学位移位置产生交叉极化，幻角度旋转固态"CNMR光谱谐振17. 8， 20. 0， 24. 8， 25. 2, 26. 1， 40. 3, 40.8， 41.5, 43.4， 44.1， 46.1， 70.8， 73,3， 114.1， 116.0， 119.5， 120.1， 121.8， 122.8， 126.6， 128. 8, 129.2， 134.2， 135.1， 137.0， 138. 3, 139.8， 159.8， 166.4， 178.8， 186. 5 ppm。形式VIII固态"C 核磁共振特征在于在最低的本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿托韦兹他汀半钙及其溶剂化物固体结晶，其特征在于粉末Ｘ射线衍射图在７．６，９．８，１６．５，２９．４±０．２度２θ具有峰。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L特斯勒，J阿伦希姆，R利夫施茨利伦，D麦丹哈诺克，N哈森，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]