阿托伐他汀的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备阿托伐他汀的方法。阿托伐他汀的化学名称为［Ｒ－（Ｒ↑［＊］，Ｒ↑［＊］）］－２－（４－氟苯基）－β，δ－二羟基－５－（１－甲基乙基）－３－苯基－４－［（苯氨基）羰基］－１Ｈ－吡咯－１－庚酸。阿托伐他汀的半钙盐可用作酶３－羟基－３－甲基戊二酰基－辅酶Ａ还原酶（ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶）的抑制剂。本发明专利技术还涉及包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组合物，和所述组合物在治疗低脂血症、低胆固醇血症和动脉粥样硬化症中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利
涉及制备阿托伐他汀(atorvastatin)的方法。阿托伐他汀的化学名称为-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1H-吡咯-1-庚酸。阿托伐他汀的半钙盐可用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂。本专利技术还涉及包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组合物，和所述组合物在治疗低脂血症、低胆固醇血症和动脉粥样硬化症中的应用。
技术介绍
心血管病及其相关疾病、功能异常和并发症是导致残疾的主要原因和导致死亡的首要原因。对该病原生理过程有明显影响的一个具体因素是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化一般被认为是死亡率和健康保健花费方面最主要的健康保健问题。动脉粥样硬化的特征是脂肪物质(主要是胆固醇)的沉积，结果在动脉壁的内表面上形成斑块，使动脉壁内发生退化的变化。已经充分认识到，脉管阻塞和心血管障碍(包括心肌梗塞、冠心病、高血压症和低血压症)、脑血管障碍(cerebrovasular disorders)(包括中风、脑血栓症和中风引起的记忆力丧失)、外周血管疾病和肠梗塞是由于动脉粥样硬化斑引起的动脉和小动脉堵塞而导致的。动脉粥样硬化斑的形成是多因素的。高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL)的水平升高是引起动脉粥样硬化和动脉硬化及其相关疾病的最重要危险因素。已经使用HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)来降低血液中LDI胆固醇的水平。胆固醇是通过甲瓦龙酸途径产生的。减少胆固醇前体甲瓦龙酸的形成，可以相应地减少肝胆固醇的生物合成和细胞库中的胆固醇。美国专利4,681,893、5,216,174、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,245,047、5,273,995、5,248,793和5,397,792的内容涉及阿托伐他汀，这些文献的内容通过参考结合于此。WO 02/057274揭示了一种以苯基硼酸盐作为中间化合物合成阿托伐他汀形式V的方法，该文献的内容也通过参考结合于此。专利技术概述在一个实施方式中，提供一种制备通式I的-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1H-吡咯-1-庚酸半钙盐或其药学上可接受的其它盐的方法。 通式I-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1H-吡咯-1-庚酸半钙可通过以下反应流程图I中所画的图示反应顺序来制备。反应流程图I 该方法包括(a)通式II的4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯(如反应流程图I中所示)与苯甲醛反应，得到通式III的4-甲基-3-氧代-2--戊酸苯甲酯；(b)通式III的化合物与4-氟苯甲醛反应，得到通式IV的2--4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯；(c)通式IV的化合物与通式V的乙酸叔丁酯反应，得到通式VI的1-二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯；(d)通式VI的1-二_烷-4-基1)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯脱苯甲基，得到通式VII的1-二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸；(e)1.使通式VII的1-二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化为相应的酰氯，然后与苯胺反应(途径a)，2.使通式VII的1-二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸与苯胺在偶联剂存在下反应(途径b)，或者，3.使通式VII的1-二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸转化为其相应的混合酸酐，然后再与苯胺反应(途径c)，得到通式VIII的(6-{2--乙基}-2，2-二甲基-二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯；(f)使通式VIII的(6-{2--乙基}-2，2-二甲基-二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯水解，得到通式IX的化合物；和(g)使通式IX的化合物转化为通式I的半钙盐，或其药学上可接受的其它盐。在另一个实施方式中，提供一种药物组合物，该组合物包含有效量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在另一个实施方式中，提供一种治疗温血动物低脂血症、低胆固醇血症和动脉粥样硬化症的方法，该方法包括向温血动物提供包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组合物。在下文中详细说明本专利技术的一个或多个实施方式。从说明书和权利要求书可以更清楚地明白本专利技术的其它特征、目的和优点。专利技术详述可根据反应流程图I制备通式I的-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1H-吡咯-1-庚酸半钙。因此，使通式II的4-甲基-3-氧代戊酸苯甲酯与苯甲醛反应，得到通式III的4-甲基-3-氧代-2--戊酸苯甲酯，该产物与4-氟苯甲醛反应，得到通式IV的2--4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯，该产物与通式V的乙酸叔丁酯反应，得到通式VI的1-二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯，该产物脱苯甲基，得到通式VII的1-二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，该产物(a)转化为相应的酰氯，再与苯胺反应(途径a)，(b)在偶联剂存在下与苯胺反应(途径b)，或者(c)转化为相应的混合酸酐，再与苯胺反应(途径c)，得到通式VIII的(6-{2--乙基}-2，2-二甲基-二_烷-4-基)-乙酸叔丁酯，该产物水解得到通式IX的化合物，该产物通过本领域中已知的任何方法进一步转化为通式I的半钙盐，或通式IX的其它药学上可接受的盐。通式II的4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯与苯甲醛反应生成通式III的4-甲基-3-氧代-2--戊酸苯甲酯的反应可以在一种或多种溶剂中、在一种或多种有机碱和一种或两种有机酸存在下进行，这些溶剂包括，例如，二甲苯、甲苯、庚烷、己烷、二氯甲烷和它们的混合物，这些有机碱包括，例如，三乙胺、吡啶、哌啶和β-丙氨酸，有机酸例如冰醋酸和苯甲酸。通式III的4-甲基-3-氧代-2--戊酸苯甲酯与4-氟苯甲醛的反应可以在一种或多种溶剂中、在一种或多种有机碱和一种或两种催化剂存在下进行，这些溶剂包括，例如，甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，这些有机碱包括，例如，三乙胺和吡啶，催化剂例如氰化纳、溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑_和氯化3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑_。通式IV的2--4-甲基-3-氧代-戊酸苯甲酯与通式V的乙酸叔丁酯的反应可以在一种或多种溶剂中、在酸存在下进行，溶剂包括，例如，己烷、庚烷、甲苯、四氢呋喃和它们的以各种组合的混合物，酸例如新戊酸或对甲苯磺酸。通式VI的1-二_烷-4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯的脱苯甲基可以在一种或多种溶剂中、在催化剂和氢存在下进行，溶剂包括，例如，甲醇、乙醇、丙醇、二_烷和它们的混合物，催化剂例如钯-碳。通式VII本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式Ⅰ的［Ｒ－（Ｒ↑［＊］，Ｒ↑［＊］）］－２－（４－氟苯基）－β，δ－二羟基－５－（１－甲基乙基）－３－苯基－４－［（苯氨基）羰基］－１Ｈ－吡咯－１－庚酸半钙盐或其药学上可接受的其它盐的方法，＊＊＊通式Ⅰ所述方 法包括：（ａ）通式Ⅱ的４－甲基－３－氧代－戊酸苯甲酯与苯甲醛反应，＊＊＊通式Ⅱ得到通式Ⅲ的４－甲基－３－氧代－２－［１－苯基－亚甲基］－戊酸苯甲酯；＊＊＊通式Ⅲ（ｂ）通式Ⅲ的化合物与４－氟苯甲 醛反应，得到通式Ⅳ的２－［２－（４－氟苯基）－２－氧代－１－苯基乙基］－４－甲基－３－氧代－戊酸苯甲酯；＊＊＊通式Ⅳ（ｃ）通式Ⅳ的化合物与通式Ⅴ的［（４Ｒ，６Ｒ）－６－（２－氨基乙基）－２，２－二甲基－１，３－二噁烷－４ －基］乙酸叔丁酯反应，＊＊＊通式Ⅴ得到通式Ⅵ的１－［２－（６－叔丁氧基羰基甲基－２，２－二甲基－［１，３］二噁烷－４－基）－乙基］－５－（４－氟苯基）－２－异丙基－４－苯基－１Ｈ－吡咯－３－羧酸苯甲酯；＊＊＊ 通式Ⅵ（ｄ）通式Ⅵ的１－［２－（６－叔丁氧基羰基甲基－２，２－二甲基－［１，３］二噁烷－４－基）－乙基］－５－（４－氟苯基）－２－异丙基－４－苯基－１Ｈ－吡咯－３－羧酸苯甲酯脱苯甲基，得到通式Ⅶ的１－［２－（６－叔丁氧基羰基甲基－２ ，２－二甲基－［１，３］二噁烷－４－基）－乙基］－５－（４－氟苯基）－２－异丙基－４－苯基－１Ｈ－吡咯－３－羧酸；＊＊＊通式Ⅶ（ｅ）将通式Ⅶ的１－［２－（６－叔丁氧基羰基甲基－２，２－二甲基－［１，３］二噁烷－４－基）－ 乙基］－５－（４－氟苯基）－２－异丙基－４－苯基－１Ｈ－吡咯－３－羧酸转化，得到通式Ⅷ的（６－｛２－［２－（４－氟苯基）－５－异丙基－３－苯基－４－苯基氨基甲酰基－吡咯－１－基］－乙基｝－２，２－二甲基－［１，３］二噁烷－４－基）－乙酸叔丁酯；＊＊＊通式Ⅷ（ｆ）使通式Ⅷ的（６－｛２－［２－（４－氟苯基）－５－异丙基－３－苯基－４苯基氨基甲酰基－吡咯－１－基］－乙基｝－２，２－二甲基－［１，３］二噁烷－４－基）－乙酸叔丁酯水解，得到通式Ⅸ的化合物；和 ＊＊＊通式Ⅸ（ｇ）使通式Ⅸ的化合物转化为通式Ⅰ的半钙盐或其药学上可接受的其它盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA萨提盖利，M萨勒曼，S拉瓦特，S塞斯，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]