通式（Ⅰ）的化合物可用于治疗对调节ＣＲＴＨ２受体活性有响应的疾病如哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎：（见图）式中：Ｘ↓［１］是－Ｓ－、－Ｏ、－Ｎ＝Ｎ－、－ＮＲ↓［７］－、－ＣＲ↓［７］＝ＣＲ↓［８］－、－ＣＲ↓［７］＝Ｎ－，其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ａ是羧基－ＣＯＯＨ或羧基生物电子等排物；环Ａｒ↑［２］和Ａｒ↑［３］各自独立地表示苯环或５－或６－元单环杂芳环，或由５－或６－元碳环或杂环与苯稠合或与５－或６－元单环杂芳环稠合组成的二环体系，所述环或环体系任选被取代；环Ｂ如Ａｒ↑［２］和Ａｒ↑［３］所定义，或者是任选取代的Ｎ－吡咯烷环，Ｎ－哌啶环或Ｎ－氮杂＊基环；ｓ是０或１；Ｌ１、Ｌ２和Ｌ４是如说明书中所定义的连接基；Ｑ↓［１］和Ｑ↓［２］表示如说明书中所定义的取代基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为CRTH2受体(表达在2型T辅助细胞上的趋化受体-同源性分子)配体的一类化合物，以及它们在治疗对调节CRTH2受体活性有响应的疾病，主要是具有显著炎性成分的疾病中的应用。本专利技术也涉及这类配体的新成员与含有它们的药物组合物。
技术介绍
G蛋白偶联受体CRTH2的天然配体是前列腺素D2。如其名字所暗示的，CRTH2表达在2型T辅助细胞上(Th2)，但也已知它可表达在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上。PGD2与CRTH2受体相结合从而激活细胞进而导致复杂的生物学应答，包括炎性介质释放。因此，PGD2水平升高与许多具有强烈炎性成分的疾病有关，例如哮喘、鼻炎和变态反应。所以，阻断PGD2与CRTH2受体的结合可以是治疗这种疾病的有用治疗方案。一些明显用作PGD2拮抗剂的小分子CRTH2配体是已知的，例如，在以下专利公开中所提出的WO 03/097042、WO 03/097598、WO 03/066046、WO 03/066047、WO 03/101961、WO 03/101981、GB 2388540、WO 04/089885和WO 05/018529。NSAID(非类固醇抗炎药)组成另一类抗炎剂。一种NSAID是4-(4-氯苯基)-2-苯基噻唑-5乙酸(芬替酸)。已经研究了一些其它噻唑化合物可作为抗炎剂(参见，例如Nagatomi等，Arzneimittel-Forschung(1984)，34(5)，599-60；Bonina等，Farmaco，Edizione Scientifica(1987)，42(12，905-13；Gieldanowski等，Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis，1978，26，921-929；Brown等，J.Med.Chem，1974，第17卷，第11期，第1177-1181页；Attimarad等，Asian J.Chem.2004，16(1)，179-182；日本专利公开JP07149745和07149746；和国际专利公开WO 9727190，WO 2003103657。专利技术概述在上述一些专利公开中所提及的PGD2拮抗剂的结构具有与吲哚美辛的吲哚核相关的二环或三环核心环体系，吲哚美辛是目前已知的与CRTH2结合的抗炎剂。本专利技术的出发点在于确认一类化合物，该类化合物具有5-或6-元含氮单环核如噻唑环，该单环核的取代基部分是通过单环核来定位，以与CRTH2相互作用和结合。因此，本专利技术涉及的化合物类型能够调节CRTH2活性，可用于治疗能够得益于这种调节的疾病，例如哮喘、变态反应和鼻炎。专利技术详述依据本专利技术，提供一种通式(I)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物 式中X1是-S-、-O-、-N＝N-、-NR7-、-CR7＝CR8-、-CR7＝N-，其中R7和R8独立地是氢或C1-C3烷基；A是羧基-COOH或羧基生物电子等排物(bioisostere)；环Ar2和Ar3各自独立地表示苯环，或5-或6-元单环杂芳环，或由5-或6-元碳环或杂环与苯稠合或与5-或6-元单环杂芳环稠合组成的二环体系，所述环或环体系任选被取代；环B如Ar2和Ar3所定义，或者是任选取代的N-吡咯烷环，N-哌啶环或N-氮杂基环(N-azepinyl ring)；s是0或1；L1表示通式为-(Alk1)m-的二价基，L2和L4各自独立地表示通式为-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p-的二价基，其中m、n和p独立地是0或1，Alk1和Alk2独立地是任选取代的直链或支链C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基(alkenylene)，可以含有相容的-O-、-S-或-NR-键，其中R是氢或C1-C3烷基，以及Z是-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO-、-NR-、-NRSO2-、-C(＝O)NR-、-NRCONH-、NRC(＝NR)NH-或＝N-NR-、或二价的5-或6-元单环碳环或杂环基，其中R是氢或C1-C3烷基；L3表示通式为-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-的二价基，其中m、n、p、Alk2和Z如L2和L4中所定义，Alk3是任选取代的直链或支链C1-C2亚烷基或C1-C2亚烯基，可以含有相容的-O-、-S-或-NR-键，其中R是氢或C1-C3烷基；Q1表示氢或(C1-C6)烷基；Q2表示(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、腈(-CN)、苯基、苯氧基、具有5或6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基、-CONRARB、-NRBCORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB连接在同一N原子上，形成环氨基，当Q是苯基、苯氧基或具有5或6个环原子的杂芳基或杂芳氧基时，苯环或杂芳环任选被以下所列基团中的任何基团取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷硫基、卤素、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB连接在同一N原子上，形成环氨基环，或(ii)氢，但是只有当L3中的Z表示任选取代的二价5-或6-元单环碳环或杂环基时；或Q1和Q2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环，或具有4-6个环原子的单环非芳族杂环；其中L2和L3的总长度不超过10个碳原子的未支化饱和链的长度。在化合物(I)的一个更具体定义中，(i)L2、L3和L4的长度分别不超过5个原子的未支化饱和链的长度，(ii)L2、L3和L4的总长度不超过7个原子的未支化饱和链的长度，和(iii)L1、L2、L3和L4都不包括两个以上不同于氢的R取代基。本专利技术涉及的化合物通过参考通式(I)来定义，作为对说明CRTH2的配体结合点的研究结果。这种研究得到一个全面的结论，即包含大致成三角取向的一个负电荷部分(表示为AL1-)和两个芳族和/或疏水部分(表示为H(B)sL4Ar2L2，和含有X1的环或含有X1和H(Ar3)L3C(Q1)(Q2)-链段)的一般药效团，形成与受体结合点相互作用的排列。结论是取代基AL1-和H(B)sL4Ar2L2应该位于含X1的环的相邻环原子上。连接基(linker)L1、L2、L3和L4使分子具有一定的灵活性，以便于最佳的结合。对连接基L2、L3和L4及其中的取代基的长度的限制是为了限制符合本专利技术使用的总分子尺寸和结构复杂性。为了避免疑问，且为了说明书和权利要求书的目的，L2和L3的总长度是n2+n3之和，其中n2是连接基L2的两端原子之间最短原子链中的连接原子的数目，n3是连接基L2的两端原子之间最短原子链中的连接原子的数目。优选本专利技术涉及的化合物的分子量不大于600。化合物(I)的任何部分中的任选取代基如化合物(I)中的定义。这些取代基可以调节药物动力学和溶解本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物或其盐、水合物或溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ）式中：Ｘ↓［１］是－Ｓ－、－Ｏ－、－Ｎ＝Ｎ－、－ＮＲ↓［７］－、－ＣＲ↓［７］＝ＣＲ↓［８］－、－ＣＲ↓［７］＝Ｎ－，其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地是 氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ａ是羧基－ＣＯＯＨ或羧基生物电子等排物；环Ａｒ↑［２］和Ａｒ↑［３］各自独立地表示苯环，或５－或６－元单环杂芳环，或由５－或６－元碳环或杂环与苯稠合或与５－或６－元单环杂芳环稠合组成的二环体系 ，所述环或环体系任选被取代；环Ｂ如Ａｒ↑［２］和Ａｒ↑［３］所定义，或者是任选取代的Ｎ－吡咯烷环，Ｎ－哌啶环或Ｎ－氮杂＊基环； ｓ是０或１；Ｌ１表示通式为－（Ａｌｋ↑［１］）↓［ｍ］－的二价基，Ｌ２和Ｌ４各自独立地表 示通式为－（Ａｌｋ↑［１］）↓［ｍ］－（Ｚ）↓［ｎ］－（Ａｌｋ↑［２］）↓［ｐ］－的二价基，其中：ｍ、ｎ和ｐ独立地是０或１，Ａｌｋ↑［１］和Ａｌｋ↑［２］独立地是任选取代的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基或Ｃ↓［２］－ Ｃ↓［３］亚烯基，可含有相容的－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ－键，其中Ｒ是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，以及Ｚ是－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ－、－ＮＲ－、－ＮＲＳＯ↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣＯＮＨ －、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＨ－、＝Ｎ－ＮＲ－、或二价的５－或６－元单环碳环或杂环基，其中Ｒ是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｌ３表示通式为－（Ａｌｋ↑［３］）↓［ｍ］－（Ｚ）↓［ｎ］－（Ａｌｋ↑［２］）↓［ｐ］－的二价基，其中ｍ、ｎ、ｐ 、Ａｌｋ↑［２］和Ｚ如Ｌ２和Ｌ４中所定义，Ａｌｋ３是任选取代的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］亚烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］亚烯基，可含有相容的－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ－键，其中Ｒ是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｑ↓［１］表示氢或（ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｑ↓［２］表示（ｉ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、羟基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、腈（－ＣＮ）、苯基、苯氧基、具有５或６个环原子的单环杂芳基或杂芳氧 基、－ＣＯＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］、－ＮＲ↑［Ｂ］ＣＯＲ↑［Ａ］、－ＮＲ↑［Ｂ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［Ａ］或－ＮＲ↑［Ａ］ＣＯＮＲ↑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T于尔文，T弗里穆尔，里斯特，E科斯尼斯，T霍格伯，JM雷维维尔，M格里姆斯楚普，
申请(专利权)人：七TM制药联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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