增加了溶解度的黄烷醇木脂体制备物制造技术

本发明专利技术人已经发明专利技术了黄烷醇木脂体组合物的新制备方法，提高了溶解度，并且基本上不含毒性污染物。这类新颖的方法是基于喷雾干燥或冷冻干燥的，使黄烷醇木脂体的稀制备物干燥。这些方法避免使用常用于使黄烷醇木脂体浓缩物沉淀的毒性赋形剂和／或载体，因而解决现有方法和组合物的缺点。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】增加了溶解度的黄烷醇木脂体制备物的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及从水飞蓟中制造含有黄烷醇木脂体的物质的组合物和方法，相对于纯的黄烷醇木脂体而言显示提高了的水溶解度。根据本专利技术方法所得物质可用于制造固体医药产品和饮食添加剂，具有所需的改善了的溶解特征。相关技术概述水飞蓟(Silybum marianum(L.)Gaertn.)的果实含有若干通式C25H22O11的黄烷醇木脂体型异构化合物——水飞蓟宾A、水飞蓟宾B、异水飞蓟宾A、异水飞蓟宾B、水飞蓟宁和水飞蓟亭——总称为水飞蓟的黄烷醇木脂体类或水飞蓟素(silymarin)。水飞蓟素(silymarin)(一般为水飞蓟的干燥提取物)据报道具有许多药理活性，例如抗氧化效应、细胞膜的稳定化和蛋白质生物合成的刺激。已经发现水飞蓟宾(silybin)(水飞蓟宾A与水飞蓟宾B的混合物)特别适合作为保肝剂。水飞蓟素(silymarin)在肝疾病的治疗和预防中是有效的，包括由毒素(包括药物和各种醇，例如四氯化碳、半乳糖胺、对乙酰氨基酚、乙醇、鬼笔毒环肽和α-鹅膏毒环肽)导致的急性与慢性肝中毒。水飞蓟素(silymarin)是药物产品的活性组分(例如LEGALON，Madus AG，Koln，Germany；Hepamarin，Pharmasan GmbH，Freiburg，Germany；HEPADURAN，Zwinkscher GmbH，Karlsruhe，Germany或SILYHEXAL，Hexal Pharma AG，Wien，Austria)，用于治疗和预防肝疾病。关于水飞蓟素(silymarin)及其用途的更多信息可以参见Morazzoni et al.，Fitoterapia，LXVI，3-42，(1995)；Saller etal.，Drugs，612035-2063，(2001)；Wellington et al.，BioDrugs，15(7)465-489，(2001)。用于制造药物制备物或食品添加剂的水飞蓟素(silymarin)制备物因而是纯化的提取物，按照标准应当包括特定的黄烷醇木脂体。Pharm.Forum 28418-420，(2002)提供了水飞蓟素(silymarin)含有不少于90％且不多于110％的水飞蓟素(silymarin)，在干燥的基础上以水飞蓟宾(silybin)计算，由不少于20.0％且不多于45.0％的水飞蓟宁与水飞蓟亭之和、不少于40％且不多于65％的水飞蓟素A与水飞蓟素B之和、和不少于10.0％且不多于20％的异水飞蓟素A与异水飞蓟素B之和组成；含有约40至80％的黄烷醇木脂体，由约40至65％的水飞蓟宾A与B之和、约20至45％的水飞蓟亭与水飞蓟宁之和、和约10至20％的异水飞蓟宾A与B之和组成。不过，水飞蓟黄烷醇木脂体和水飞蓟素(silymarin)及其组分在药物产品制备中的用途一般因这些化合物在亲水性和亲脂性环境中的低溶解度而大为削弱，这大大减少它们在哺乳动物中的生物利用率和再吸收性。既然有巨大的治疗潜力，若干研究人员一直寻求解决溶解度/生物利用度问题的种种方法也就不足为奇，有大量文献为证，包括下文所讨论的若干专利。一种方法在于利用二元羧酸制备水飞蓟宾(silybin)酯(水飞蓟宾A与B的混合物，可能还有异水飞蓟宾A与B)。例如，美国专利No.4,895,839和5,196,448描述了水飞蓟宾(silybin)的双-半琥珀酸酯的二钠盐。这种制备物目前掺入在LEGALONSIL注射剂中，后者是用于治疗严重的鹅膏蕈或其它肝毒性化合物中毒的药物产品，由Madaus & Co.上市销售。另一种方法是水飞蓟宾(silybin)糖苷的制备，例如如捷克专利No.287 657所述。所述水飞蓟宾(silybin)糖苷比水飞蓟宾(silybin)更易溶于水，它们显示与水飞蓟素(silymarin)相似的效果。美国专利No.4,764,508和4,895,839还描述了水飞蓟素(silymarin)或水飞蓟宾(silybin)与磷脂的配位化合物。这些配合物是这样制备的，将各组分(1mol水飞蓟素(silymarin)或水飞蓟宾(silybin)和0.3至2.0mol磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰乙醇胺)溶于非质子溶剂(二噁烷或丙酮)，借助加入脂族烃或冷冻干燥或喷雾干燥使配合物沉淀出来。所述配位化合物是被称为SILIPIDTM或SILYPHOSTM(由Indena制造)的物质基础，目前处于临床试用中(Comoglio A.，et al.，Biochem.Pharmacol.，50(8)1313-1316(1995)。还有另一种方法是配制成环糊精配合物，它们因在增溶多种化合物中的作用而著名。美国专利No.5,198,430描述了水飞蓟宾与环糊精的包合配合物。其中描述了水飞蓟宾与α-、β-和γ-环糊精及其衍生物的配合物，分子比为1mol水飞蓟宾与1至4mol对应的环糊精。配合物是这样制备的，将两种组分溶于氨水，借助蒸发或者用盐酸中和除去氨，随后干燥或冷冻干燥。WO 99/18985描述了水飞蓟素(silymarin)在单独的聚乙二醇或聚乙二醇与一些助溶剂和/或表面活性剂中的溶液。填充有这类溶液的明胶胶囊剂在溶解试验中显示比单独的水飞蓟素(silymarin)更高的溶解度。另一种增加水飞蓟素(silymarin)生物利用率的专利方法在于制备黄烷醇木脂体与载体和洗涤剂的共沉淀(例如参见美国专利No.5,906,991和EP 722719)。按照这些方法，适合的载体包括水溶性糖、纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮，而采用脂肪酸的聚山梨醇酯作为洗涤剂。这些共沉淀据称与未经处理的水飞蓟素(silymarin)相比具有更高的溶解度特性。不过，按照这些专利，这些强制性载体和赋形剂有一些作为污染物而与黄烷醇木脂体共沉淀出来。不幸的是，这些污染物有一些是已知的毒性化合物，因而可能在患者中产生不利的反应，进而恶化已有的病症。因而，目前可用的黄烷醇木脂体组合物的制备方法具有许多缺点。一般而言，常规的方法不能生产出充分可溶的制备物。而且，由于溶解度低，这类制备物不是充分生物可利用的。现有技术制剂的另一弊端是黄烷醇木脂体经常与一种化合物结合，后者能够在生理学上充当体内的外来物质，从而引起不良副反应，或者削弱黄烷醇木脂体的有效性。因此，仍然需要鉴定和开发改进了的方法和组合物。这类方法和组合物应当克服文献中传统方法的短处。本专利技术的目的是提供黄烷醇木脂体制备物，它们减少黄烷醇木脂体与外来化合物的结合，具有很高的释放率，其中该释放作用在物理上是借助其晶格的破坏而实现的(无定形物)。这些黄烷醇木脂体制备物应当维持它们的功效，同时限制它们与外来化合物的结合。专利技术概述本专利技术人已经专利技术了黄烷醇木脂体组合物的新制备方法，提高了溶解度，并且基本上不含毒性污染物。这类新颖的方法是基于喷雾干燥或冷冻干燥的，使黄烷醇木脂体的稀制备物干燥。这些方法避免使用常用于使黄烷醇木脂体浓缩物沉淀的毒性赋形剂和/或载体，因而克服了现有方法和组合物的缺点。该方法通过采用无毒的水溶性化合物和喷雾干燥或冷冻干燥技术而达到这一优点，经过选择和应用，生成无定形产物，显本文档来自技高网...

【技术保护点】
黄烷醇木脂体组合物的制备方法：　　　　（ａ）提供一种或多种黄烷醇木脂体的有机溶液与至少一种水溶性化合物的溶液；和　　　　（ｂ）干燥步骤（ａ）的溶液，得到产物；　　　　其中该干燥是喷雾干燥或冷冻干燥。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】CZ 2001-8-30 PV2001-31531.黄烷醇木脂体组合物的制备方法(a)提供一种或多种黄烷醇木脂体的有机溶液与至少一种水溶性化合物的溶液；和(b)干燥步骤(a)的溶液，得到产物；其中该干燥是喷雾干燥或冷冻干燥。2.权利要求1的方法，其中将溶液喷雾干燥。3.权利要求1的方法，其中该产物是无定形产物。4.权利要求1的方法，其中提供有机溶液的步骤(a)包含将至少一种基本上溶解在有机溶剂中的黄烷醇木脂体与包含至少一种水溶性化合物的水溶液混合。5.权利要求4的方法，其中该水溶性化合物是一种糖醇。6.权利要求4的方法，其中该糖醇选自由丁糖醇、戊糖醇和己糖醇组成的组。7.权利要求4的方法，其中该糖醇选自由木糖醇、甘露糖醇和山梨糖醇组成的组。8.权利要求4的方法，其中该溶液包含一种或多种基本上溶解在30-120重量份有机溶剂中的黄烷醇木脂体的约10重量份的...

【专利技术属性】
技术研发人员：K贝内绍娃，L茨瓦克，M斯图赫利克，
申请(专利权)人：伊瓦克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：CZ[捷克]