一种稳定的阿托伐他汀钙片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定的阿托伐他汀钙片剂，所述片剂含有球形轻质碳酸钙作为稳定剂，制备方法包括将阿托伐他汀钙与球形轻质碳酸钙先单独粉碎混合，再与其他辅料混合、压片，使阿托伐他汀钙片稳定性提高，溶出得到改善。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药品研发领域，特别涉及一种稳定的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法。
技术介绍
阿托伐他汀钙是目前临床最常用的的他汀类药物之一，其适应症为：①治疗高胆固醇血症。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇(Totalcholesterol,TC)升高、低密度脂蛋白胆固醇(Low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)升高、载脂蛋白B(ApolipoproteinB,ApoB)升高和甘油三酯(Triglycerides,TG)升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如低密度脂蛋白血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。②冠心病。冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。阿托伐他汀钙常用药学结晶形态为阿托伐他汀钙的三水合物(无水物为无定形，稳定性较差，在保存过程中需要冲入惰性气体保护)，其化学名称为：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-,-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物,结构式为：阿托伐他汀钙的临床疗效确切、效果显著，然而该药药剂学分类(BCS)为Ⅱ类，属于难溶性药物，极微溶于水，而且稳定性差，对湿、热、光照及酸性环境都高度敏感。降解杂质包括内酯，氧代产物(吡咯酮类似物)，环氧吡咯并氧杂卓，环氧化杂质，环氧四氢呋喃类似物等。因此获得稳定且溶出良好的阿托伐他汀钙制剂至关重要。已有的文献报道及试验结果证明，加入碱性物质有利于获得稳定的阿托伐他汀片剂。华兰特-伯纳(现辉瑞制药)申请的专利US5686104和US6126971认为加入碳酸钙可获得稳定的固体制剂。但上述方法中加入的碳酸钙量较大，专利CN104688708认为较多的碳酸钙对溶出不利并影响生物利用度。专利CN104546775,CN102309462,CN104306343等认为加入过多的碳酸钙会导致用药者出现便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛等不良反应。CN02806473报道了一种加入挥发性碱土金属作为稳定剂的方法，即在对阿托伐他汀钙进行湿法制粒时，向造粒溶剂中加入挥发性碱能够提高药物的稳定性，并且挥发性碱本身不存在于最终的制剂中，从而避免出现不良反应。然而本领域技术人员仍然期待有新的方法以便制备具有优良性能的阿托伐他汀钙的固体制剂，例如下列的至少一个方面：少用或不用碱化剂以避免碱化剂对胃液酸性环境的破坏作用，具有良好的化学稳定性例如在贮藏过程中杂质增加速度更慢，具有良好的安全性例如减少因杂质生成造成的生物学安全性隐患。根据张德等人的报道(轻质碳酸钙与重质碳酸钙比较，2001年第24卷增刊27-28页)，碳酸钙是一种重要的、用途广泛的无机盐。根据生产方法的不同,可将碳酸钙粉体分为轻质碳酸钙和重质碳酸钙。轻质碳酸钙又称沉淀碳酸钙，是用化学加工方法制得的；重质碳酸钙又称研磨碳酸钙，是用机械方法直接粉碎天然的方解石、石灰石、白垩、贝壳等而制得。由于化学加工方法制得的碳酸钙粉体的沉降体积(>2.5ml/g)，比机械方法制得的碳酸钙粉体的沉降体积(1.2～1.9ml/g)大，所以前者称为轻质碳酸钙，后者称为重质碳酸钙。由于制备方式不同，轻质碳酸钙与重质碳酸钙的理化性质略有不同:1.沉降体积。轻质碳酸钙的沉降体积:2.5ml/g以上；重质碳酸钙的沉降体积:1.2～1.9ml/g。2.比表面积。重质碳酸钙的比表面积为1m2g左右；轻质碳酸钙的比表面积为5m2/g左右。3.吸油值。重质碳酸钙由于颗粒大、表面光洁、比表面积小,因此吸油值较低,为48ml/100g左右；轻质碳酸钙颗粒微细、表面较粗糙,比表面积大,因此吸油值较高,为60～90ml/100g左右。根据碳酸钙晶粒形状的不同，又可将轻质碳酸钙分为纺锤形、立方形、针形、链形、球形、片形和四角柱形碳酸钙,这些不同晶形的碳酸钙可由控制反应条件制得。1.纺锤形碳酸钙是轻质碳酸钙中最常见的一种晶形。其形状像纺锤,平均长轴粒径为5～12μm,平均短轴粒径为1～3μm,控制一定的反应条件,也可以得到平均短轴粒径为0.1～1.0μm的小纺锤形碳酸钙。2.针形碳酸钙晶形呈针状,平均粒径为0.01～0.1μm,平均长径比为5～100。3.链形碳酸钙晶形呈链锁状,平均粒径为0.01～0.1μm,平均长径比为10～50。4.球形碳酸钙晶形呈球状,平均粒径为0.03～0.05μm。5.立方形碳酸钙晶形呈小立方状,平均粒径为0.02～0.1μm。6.片形碳酸钙晶形呈片状,平均粒径为1～3μm。轻质碳酸钙按其原始平均粒径(d)分为:微粒碳酸钙(>5μm)、微粉碳酸钙(1～5μm)、微细碳酸钙(0.1～1μm)、超细碳酸钙(0.02～0.1μm)、超微细碳酸钙(<0.02μm)。轻质碳酸钙的粉体特点:a.颗粒形状规则,可视为单分散粉体；b.粒度分布较窄；c.粒径小。重质碳酸钙的形状都是不规则的,其颗粒大小差异较大,而且颗粒有一定的棱角,表面粗糙,粒径分布较宽,粒径较大,平均粒径一般为1～10μm。重质碳酸钙按其原始平均粒径(d)分为:粗磨碳酸钙(>3μm)、细磨碳酸钙(1～3μm)、超细碳酸钙(0.5～1μm)重质碳酸钙的粉体特点:a.颗粒形状不规则；b.粒径分布较宽；c.粒径较大。专利技术人经过多次筛选试验发现，轻质碳酸钙与重质碳酸钙对阿托伐他汀钙的溶出及稳定性存在明显差异。同时将原料药先与轻质碳酸钙混合，再加入其他辅料，可在极低的轻质碳酸钙用量情况下，获得稳定的阿托伐他汀钙片剂，避免了因碳酸钙加入引起的便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛等不良反应。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种具有优良性能的阿托伐他汀钙的片剂。其处方特点在于含有少量的球形轻质碳酸钙，解决了碳酸钙的存在对溶出及生物利用度的影响，避免过多的碳酸钙导致用药者出现便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛等不良反应。其制备方法特点在于将药物活性成分先与球形轻质碳酸钙单独粉粹并混合均匀，获得的阿托伐他汀钙片剂具有更好的溶出行为和稳定性。为此，本专利技术提供一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述片剂中含有球形轻质碳酸钙作为稳定剂，其中阿托伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例如下：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：1.1-3.3。本专利技术所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，还含有填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂。本专利技术所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，其中崩解剂包括内加崩解剂和外加崩解剂。本专利技术所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，填充剂选自：淀粉，乳糖，微晶纤维素。崩解剂选自：交联聚维酮，交联羧甲基淀粉钠。粘合剂选自：羟丙基纤维素。润滑剂选自：硬脂酸镁。本专利技术所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述片剂中含有球形轻质碳酸钙作为稳定剂，其中阿托伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例如下：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：1.1‑3.3。

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，所述片剂中含有球形轻质碳酸钙作为稳定剂，其中阿托伐他汀钙和球形轻质碳酸钙的重量比例如下：阿托伐他汀钙：球形轻质碳酸钙＝1：1.1-3.3。2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，还含有填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂。3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，其中崩解剂包括内加崩解剂和外加崩解剂。4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，填充剂选自：淀粉，乳糖，微晶纤维素，崩解剂选自：交联聚维酮，交联羧甲基淀粉钠，粘合剂选自：羟丙基纤维素，润滑剂选自：硬脂酸镁。5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，还含有包衣剂。6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于，各组分的重量配比如下：7.根据权利要求1所述的阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：周泽建，杜娟，王燕青，张晓航，肖宁，杨爽，
申请(专利权)人：北京嘉林药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11