本发明专利技术提供了一种阿托伐他汀钙制备工艺，其特征是在制备缩合物(4R-cis)-1，1-二甲基乙基-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯时分两步：第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（简称ATS-9）与特戊酸反应；第二步，再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（简称M-4），升温反应。本发明专利技术可使中间体缩合物的收率大大提高，更有利于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成，特别涉及一种阿托伐他汀钙的制备工艺。
技术介绍
阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA 还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏 LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。其中GR-cis)-l，l-二甲基乙基-6--1Η-吡咯-1-基]乙基 1-2, 2- 二甲基-1，3- 二噁烷-4-乙酸酯(下简称为缩合物)是其重要的中间体，目前缩合物常用的制备工艺是在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中加入GR-cis)6-氨乙基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯(下简称ATS-9)、特戊酸、4-氟-α --Y-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(下简称Μ-4)，在迴流温度下反应。由于反应物ATS-9的结构一端是-NH2,另一端是-C00-C-，二者在此条件下容易发生自身反应生成酰胺，产生杂质，同时导致缩合物收率降低，目前基本在阳-60%。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种阿托伐他汀钙的制备工艺，在制备缩合物时可以避免ATS-9的自身反应。本专利技术一种阿托伐他汀钙的制备工艺，由缩合物GR-cis)-l，l-二甲基乙基-6-_1Η_ 吡咯-1-基]乙基]-2，2_ 二甲基-1，3- 二噁烷-4-乙酸酯经过水解形成钠盐，再加乙酸钙制得，其特征是缩合物的制备分两步第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入GR-cis)-6-氨乙基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯(简称ATS-9)与特戊酸反应；第二步，再加入4-氟-α - -Y -氧代-N，β - 二苯基苯丁酰胺(简称Μ-4)，升温反应。本专利技术在制备缩合物时，先加入特戊酸，对ATS-9的结构一端的-NH2进行保护。第一步骤反应温度为40-75°C，第二步骤反应温度为85-92°C。第一步骤反应时间0. 5-2小时，第二步骤反应时间20- 小时。本专利技术提供的工艺可使缩合物收率大大提高，平均可达70-75%，也可大大减少杂质，降低成本，提高质量，更有利于工业化生产。具体实施例方式实施例1 在2L反应瓶中，加入正庚烷600ml、四氢呋喃200ml、甲苯200ml，搅拌下加入特戊酸 14. 6g,升温至40°C，然后，加入60. Ig ATS-9，40°C反应1小时。再加入83. 5gM_4，升温85°C，反应M小时。反应完毕，减压浓缩至无馏分蒸出，加乙酸乙酯500ml溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液IOOml与饱和食盐水溶液IOOml洗涤，加入50g无水硫酸钠干燥2小时， 减压回收乙酸乙酯，浓缩至无馏分蒸出。加异丙醇500ml溶解，减压浓缩至无馏分蒸出；重复操作2次。加550ml异丙醇溶解，滴加水400ml，滴毕，降至25 30°C，抽滤，300ml异丙醇-水混合液洗涤滤饼。减压干燥至恒重。得93g，收率71%。实施例2:在2L反应瓶中，加入正庚烷600ml、四氢呋200ml、甲苯200ml，搅拌下加入特戊酸 14. 6g,升温至40°C，然后，加入60. Ig ATS-9，55°C反应2小时。再加入83. 5gM_4，升温 90°C，反应M小时。反应完毕，减压浓缩至无馏分蒸出，加乙酸乙酯500ml溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液IOOml与饱和食盐水溶液IOOml洗涤，加入50g无水硫酸钠干燥2小时， 减压回收乙酸乙酯，浓缩至无馏分蒸出。加异丙醇500ml溶解，减压浓缩至无馏分蒸出；重复操作2次。加550ml异丙醇溶解，滴加水400ml，滴毕，降至25 30°C，抽滤，300ml异丙醇-水混合液洗涤滤饼。减压干燥至恒重。得95g，收率72. 5%。实施例3:在2L反应瓶中，加入正庚烷600ml、四氢呋200ml、甲苯200ml，搅拌下加入特戊酸 14. 6g,升温至40°C，然后，加入60. Ig ATS-9，75°C反应0. 5小时。再加入83. 5gM_4，升温 92°C，反应20小时。反应完毕，减压浓缩至无馏分蒸出，加乙酸乙酯500ml溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液IOOml与饱和食盐水溶液IOOml洗涤，加入50g无水硫酸钠干燥2小时， 减压回收乙酸乙酯，浓缩至无馏分蒸出。加异丙醇500ml溶解，减压浓缩至无馏分蒸出；重复操作2次。加550ml异丙醇溶解，滴加水400ml，滴毕，降至25 30°C，抽滤，300ml异丙醇-水混合液洗涤滤饼。减压干燥至恒重。得98g，收率74.8%。权利要求1.一种阿托伐他汀钙的制备工艺，由缩合物GR-cis)-l，l-二甲基乙基-6--1Η-吡咯-1-基] 乙基]-2，2_ 二甲基-1，3- 二噁烷-4-乙酸酯经过水解形成钠盐，再加乙酸钙制得，其特征是缩合物的制备分两步第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入GR-cis)-6-氨乙基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与特戊酸反应；第二步，再加入4-氟-α --Y -氧代-N，β - 二苯基苯丁酰胺，升温反应。2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征是第一步反应温度为40-75°C，第二步反应温度为85-92°C。3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征是第一步反应时间0.5-2小时，第二步反应时间20-24小时。全文摘要本专利技术提供了一种阿托伐他汀钙制备工艺，其特征是在制备缩合物(4R-cis)-1，1-二甲基乙基-6--1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯时分两步第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(简称ATS-9)与特戊酸反应；第二步，再加入4-氟-α--γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(简称M-4)，升温反应。本专利技术可使中间体缩合物的收率大大提高，更有利于工业化生产。文档编号C07D207/34GK102311376SQ201010211230公开日2012年1月11日 申请日期2010年6月29日 优先权日2010年6月29日专利技术者刘怀林, 蒋涛, 贺新恒 申请人:山东新华制药股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种阿托伐他汀钙的制备工艺，由缩合物（４Ｒ－ｃｉｓ）－１，１－二甲基乙基－６－［２－［２－（４－ 氟苯基 ）－５－（１－ 甲基乙基 ）－３－ 苯基 －４－［（ 苯基氨基 ） －羰基 ］－１Ｈ－ 吡咯 －１－ 基 ］ 乙基 ］－２，２－二甲基 －１，３－ 二噁烷 －４－ 乙酸酯经过水解形成钠盐，再加乙酸钙制得，其特征是缩合物的制备分两步：第一步，在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入（４Ｒ－ｃｉｓ）－６－氨乙基－２，２－二甲基－１，３－二氧六环－４－乙酸叔丁酯与特戊酸反应；第二步，再加入４－氟－α－［２－甲基－１－氧丙基］－γ－氧代－Ｎ，β－二苯基苯丁酰胺，升温反应。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：贺新恒，刘怀林，蒋涛，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37
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