本发明专利技术提供了一类靶向前列腺特异性抗原的药剂，该靶向前列腺特异性抗原的药剂可用作成像剂或治疗剂。所述药剂可用于在受检者体内对前列腺癌以及其他生理过程进行成像。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 与相关申请的交叉引用 本申请要求2012年8月15日提交的美国临时专利申请号61/683, 305的优先权， 所述临时申请的内容通过引用并入本文。 专利
本专利技术提供了用于在受检者体内检测前列腺癌的组合物和方法。所述组合物总的 来说含有前列腺特异性抗原靶向组成部分和成像报告物，所述成像报告物可以是荧光团。
技术介绍
目前在某些疾病中用于评估分子终点的方法，通常需要在不同时间点进行组织和 血液取样、手术以及在实验动物情况下的处死。尽管在无创性成像中取得进展，但仍需要更 灵敏和特异的成像剂和方法。能够可视化特定分子靶和/或整个通路的成像技术将显著提 高我们诊断和评估治疗性干预对许多不同疾病状态的治疗效能的能力。大多数当前的成像 技术主要报告解剖或生理信息（例如磁共振成像（MRI)、计算机断层扫描（CT)和超声）。更 新的模式例如光学成像和新的分子成像探针，具有彻底改变检测、治疗和监测疾病的方式 的潜力。 分子成像的常见范例涉及使用选择性靶向特定基因、蛋白质、受体或细胞功能的 "分子"探针或药剂，其中特定靶的缺失、存在或水平指示了特定疾病状态。具体来说，光学 成像提供了几种优点，使其在研宄和临床两种背景中成为强有力的分子成像方法。光学成 像快速、安全、成本效益高并且高度灵敏。扫描时间在数秒至数分钟的量级上，不需要电离 辐射，并且成像系统使用简单。此外，光学探针能够被设计成动态分子成像剂，它们可以在 体内改变其报告特征，以实时提供分子和功能信息。为了在体内获得最大穿透和灵敏度，在 生物系统中大多数光学成像的选择在红光和近红外（NIR)光谱区（600-900nm)内，尽管可 见光区域中的其他波长也可以使用。在NIR波长区中，由生理上丰富的吸收剂例如血红蛋 白和水引起的吸收以及组织的自体荧光，被降至最低。 前列腺癌是世界上癌症相关的死亡的第六大主导病因；它在美国是癌症相关的死 亡的第二大主导病因。前列腺癌发生在作为男性生殖系统腺体的前列腺种中。尽管它可能 具有侵袭性，但大多数形式是缓慢生长的癌症。癌症的转移或扩散可能发生在身体的其他 部位例如骨骼和淋巴结中。前列腺癌会引起诸如排尿困难、尿频、夜间排尿增多、尿血、尿 痛、勃起功能障碍、性交困难和疼痛的症状。 前列腺特异性抗原（PSA)是由前列腺腺体的细胞产生的一种蛋白质。PSA是第 一种被鉴定的前列腺抗原，并且已变成用于前列腺癌的诊断、检测和预后的首要肿瘤标志 物。对于目前正在调查的新的主动和被动免疫疗法来说，前列腺特异性抗原起到分子靶的 作用。 在前列腺腺体之外的组织中没有发现显著水平的PSA。在正常情况下，高浓度的 PSA被储存在前列腺导管网络中。前列腺或远端位点中正常的组织结构体系由于前列腺癌 细胞的破坏，引起更大量的PSA泄漏到组织间质中，然后泄漏到循环中。 尽管PSA被用于前列腺癌筛查，但单独的患者血清PSA水平不能提供足够的信息 来区分良性前列腺状况与真正的前列腺癌。此外，关于将PSA用作治疗靶点，存在几个问 题。首先，它被分泌并以高浓度存在于血清中。这可以在治疗或诊断药剂能够结合或进入 癌细胞之前阻断向肿瘤细胞的靶向。其次，在激素耐受性癌症中，PSA以较低水平表达。 使有效的前列腺癌筛查变得复杂的一种因素是存在多种形式的PSA蛋白。在前列 腺中，肽酶从未成熟的PSA蛋白移除氨基酸序列，以产生PSA蛋白的成熟的具有酶活性的形 式。具有酶活性的PSA仅存在于前列腺组织中。当未成熟蛋白未被正确加工时，产生PSA 的无酶活性变体。标准的诊断测试不能区分PSA的有酶活性和无酶活性形式。少量具有酶 活性的PSA泄漏出前列腺导管系统进入循环。有酶活性形式的PSA的高血清水平，仅在前 列腺癌期间发现。一旦进入循环，有活性的PSA与血清蛋白酶抑制剂a-1-抗胰凝乳蛋白 酶（ACT)形成复合物，而无酶活性形式保持不结合。合计造成了能够在循环中测量到的低 水平。高水平的复合的（并因此具有酶活性的）PSA更可能指示癌症的存在。靶向PSA的 具有酶活性的形式将促使更加可靠的前列腺癌诊断。 癌症后的长期存活极为依赖于早期检测和治疗。检测健康与异常前列腺组织中蛋 白质表达的不同模式的能力，能够帮助对可能导致癌症的早期前列腺变化进行分类。更准 确和有效地检测并定量成熟前列腺特异性抗原的水平的能力将有助于理解前列腺癌的发 病机理和预后，并有助于确定最适合的治疗方式。 专利技术概述 本专利技术提供了只被具有酶活性的前列腺特异性抗原激活的荧光成像剂，并且这些 药剂可用于各种体外和体内应用，包括但不限于前列腺癌的筛查。还提供了在激活后，在 对于人类中前列腺癌的体内成像来说有特定效用的在远红或近红外区中具有荧光的药剂/ 配体。此外，提供了独立地含有远红或近红外荧光团的药剂，所述荧光团已被可用于优化所 述药剂的体外和体内性质的多种化学修饰基团修饰。 因此，本专利技术的一个方面提供了一种前列腺特异性抗原可激活的药剂，其中所述 药剂包含（i)前列腺特异性抗原靶向组成部分，其包含可酶切割的寡肽序列；（ii)两个以 上成像报告物组成部分，其可任选地通过连接物（L)组成部分化学连接到所述前列腺特异 性抗原靶向组成部分；以及（iii)任选的药物动力学（PK)修饰剂，其化学连接到所述前列 腺特异性抗原靶向组成部分。在某些实施方式中，所述成像报告物是荧光组成部分。在其 他实施方式中，成像报告物带有多个化学修饰组成部分。 在某些实施方式中，所述前列腺特异性抗原可激活的药剂由式（I)或其盐表示： 其中F是荧光团或淬灭剂分子，L是连接键或连接物；并且M是附连到所述寡肽的 C端或N端或两端的修饰剂。 在某些实施方式中，所述药剂在被前列腺特异性抗原激活后，在远红或近红外波 长中具有荧光。 在某些实施方式中，所述PSA可切割的寡肽是表1中列出的寡肽的自由基。 表1.示例性的可酶切割的寡肽序列 在某些实施方式中，M选自由氢、醇、磺酸盐、多磺酸盐、磺基丙氨酸、磺酰胺、亚砜、 砜、羧酸盐、酮、膦酸盐、磷酸盐、亚氨基二乙酸盐、乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、四 氮杂环十二烷四乙酸、氨基酸或聚氨基酸、寡聚或聚乙二醇、胺、季铵离子、糖、葡萄糖胺、半 乳糖胺、甘露糖胺、聚乙二醇（PEG)及其衍生物，例如烷氧基聚乙二醇（例如甲氧基聚乙二 醇、乙氧基聚乙二醇等）、支链聚丙二醇、聚丙二醇、聚赖氨酸和甲氧基聚乙二醇的接枝共聚 物、肽、脂类、脂肪酸、棕榈酸盐、磷脂、磷脂-PEG缀合物、碳水化合物（例如右旋糖酐、氨基 右旋糖酐、羧甲基右旋糖酐）、聚乙烯吡咯烷酮、氧化铁纳米粒子、萘基丙氨酸、苯丙氨酸、 3, 3-二苯基丙胺、牛磺酸、膦酸盐、磷酸盐、羧酸盐和聚羧酸盐所组成的组。 在某些实施方式中，所述连接键或连接物（L)组成部分包含选自由下列组成部 分所组成的组中的组成部分的二价自由基：甘氨酸，丙氨酸，0 -丙氨酸，-NH-(CH2)n_C(= 〇)_，其中n= 1-8,4_氨甲基苯甲酸，磺基丙氨酸，谷氨酸，氨基-聚乙二醇-羧酸，氨基-聚 乙二醇胺，乙二胺，丙二胺，亚精胺，精胺，己二胺，以及二胺-氨基酸例如高赖氨酸、赖氨 酸、鸟氨酸、二氨基丁酸和二氨基丙酸，琥珀酸，戊二酸，辛二酸，己二酸，酰胺，三唑，脲或硫 脲。 在某些实施方式本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种前列腺特异性抗原(PSA)可激活的药剂，包含：a.前列腺特异性抗原靶向组成部分，该前列腺特异性抗原靶向组成部分包含可酶切割的寡肽序列；以及b.两个以上荧光团组成部分，该两个以上荧光团组成部分带有或不带有淬灭剂，并可任选地通过连接物(L)组成部分化学连接到所述前列腺特异性抗原靶向组成部分，以及c.可任选的修饰剂M，该修饰剂M化学连接到所述前列腺特异性抗原靶向组成部分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：何国杰，
申请(专利权)人：文森医学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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