一种由芴制备本芴醇中间体α‑（二正丁胺基）‑2，7‑二氯‑4‑芴甲醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种由芴制备本芴醇中间体α‑(二正丁胺基)‑2，7‑二氯‑4‑芴甲醇的制备方法，其特殊之处在于，由原料芴经3步反应制备本芴醇中间体α‑(二正丁胺基)‑2，7‑二氯‑4‑芴甲醇，先由芴与氯气反应得到2，7‑二氯芴，在与氯乙酰氯反应生成2，7‑二氯‑4‑氯乙酰基‑芴，最后在依次与二正丁胺和硼氢化钠反应得到本芴醇中间体α‑(二正丁胺基)‑2，7‑二氯‑4‑芴甲醇。

A benflumetol alpha intermediate by fluorene preparation (two Ding Anji) 2, 7 preparation methods two chlorine 4 9-fluorenemethanol.

The invention relates to a benflumetol alpha intermediate by fluorene preparation (two Ding Anji) 2, 7 preparation methods of two 4 9-fluorenemethanol chloride, which is characterized in that the raw materials of fluorene by 3 step reaction preparation of benflumetol (two intermediatethe alpha Ding Anji) 2 7, 4 two chloro methyl fluorene fluorene by reacting with chlorine, 2, 7 two chloro fluorene, with chloroacetyl chloride reaction of 2, 7 two 4 chloroacetyl chloride fluorene, finally benflumetol intermediates in turn reacted with two alpha n-butylamine and sodium borohydride (Ding Anji two) 2, 7 two 4 9-fluorenemethanol chloride.

【技术实现步骤摘要】
一种由芴制备本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的制备方法
本专利技术属于有机合成技术，具体涉及本芴醇中间体的制备方法。
技术介绍
本芴醇是一种含多芳香环的生物碱类化合物，是顺式-2-二丁基氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯-亚苄基)-9H-芴-4-基]-乙醇外消旋芴类衍生物。它是有中国军医医学科学院研究成功，为我国首创的抗疟药物，对动物疟原虫和人类恶性疟原虫红内期具有显著的杀灭作用。其抗疟优点为无耐药性和交叉抗药性，毒性低和抗疟效果持久，但由于起效较慢，中国军事医学科学院研究人员将其与抗疟起效快、杀灭率高、易复发的蒿甲醚组合为抗疟复方，达到了非常完美的抗疟效果。该复方比例为蒿甲醚：本芴醇＝1：6，目前已经纳入世卫组织抗疟药物的基本目录。本芴醇合成的最早是由军事医学科学院邓蓉仙团队报道(抗疟新药本芴醇的合成新工艺，CN1029680C)，其路线为五步反应，即将芴在冰醋酸中氯化得到2，7-二氯芴，再以三氯化铝催化酰化得到2，7-二氯-4-氯乙酰基-芴，然后以硼氢化钾还原和强氧化钾环化得到2，7-二氯-4-环氧乙烷基-芴，该化合物和二正丁胺在高温下反应得到α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇，最后该化合物在乙醇中与对氯苯甲醛缩合得到本芴醇，产率为15％左右。在其后众多本芴醇和其中间体合成报道中路线和步骤均沿用了该专利(UlrichBeutler,PeterC.Fuenfschilling,andAndreasSteinkemperAnImprovedManufacturingProcessfortheAntimalariaDrugCoartem.PartII，OrganicProcessResearch&Development2007,11,341-345；廖文斌，郑清四.CN101747210A)。在以上方法中，芴衍生物中间体与对氯苯甲醛反应产率均在70％以下，原子经济性低，生产成本过高。另外，未反应的原辅料过多，导致终产物本芴醇分离纯化比较困难，最终得到高纯度精品本芴醇收率低。因此，本芴醇及该中间体的合成方法研究对提高本芴醇纯度和产率具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种生产成本低，生产方便，适合工业化生产的本芴醇中间体的生产方法。本专利技术的具体技术方案如下：本专利技术需要解决的核心问题是克服现有本芴醇合中间体成技术的缺点，对各个反应条件进行优化，建立的由芴制备本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的方法。本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的合成方法是由芴经三步反应得到α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇，在经过低温搅拌结晶制备高含量和高纯度的产品。具体步骤如下：1、以芴为原料，60～70℃溶于冰醋酸中，再通入氯气，反应3～4反应完全后，20～30℃搅拌结晶得到的Ⅱ的纯度大于98％。2、控温0～10℃，将中间体Ⅱ分批加入由无水三氯化铝、氯乙酰氯和适量的机溶剂配置的分散系中，反应1～2小时得中间体Ⅲ。反应完全后加入适量冰块，搅拌分层，有机相浓缩并除水，浓干后得到的固体中间体Ⅲ的纯度大于98％。3、将中间体Ⅲ溶于5～7倍的醇中，升温至30～120℃，缓慢滴加二正丁胺，然后回流反应2～8个小时。反应完全后，温度降至10～20℃，缓慢加入硼氢化钠，反应1～2小时。反应完全后，低温搅拌结晶纯化，最终得到中间体Ⅴ的纯度大于99.0％。本专利技术所述本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的制备方法中，由于反应杂质较少纯化简单高效，适用于大生产需要。本专利技术所述本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的制备方法中，所用单一有机溶剂方便回收再用，适用于大生产需要。本专利技术所述本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的制备方法中，中间体Ⅲ先与二正丁胺反应得中间体Ⅳ，再与硼氢化钠反应制备中间体中间体Ⅴ，纯度不低于99％，成为一步反应，减少一步后处理，缩短了反应时间，提高了生产效率，符合大规模生产要求。附图说明附图为本专利技术的本芴醇中间体的制备路线。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明：本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1500g芴、2.5L冰醋酸，60℃条件下热溶，然后恒压通入氯气4小时，共通入氯气大约350g，反应完全后降至27℃搅拌结晶，抽滤并用少量冰水冲洗，得到固体70℃左右干燥。最终得到中间体Ⅱ464g，摩尔收率65％。408g无水三氯化铝与1980ml二氯甲烷，在干燥无水条件下搅拌30分钟搅拌均匀，并降温至0℃左右，然后控温0～10℃滴加氯乙酰氯260g，同样温度下，分批加入300g中间体Ⅱ，1小时加完，反应2个小时。反应完全后控温20℃左右，将反应液缓慢加入到200g冰块中，搅拌分层水层用150ml二氯甲烷萃取两遍，有机项合并浓干，用300ml甲醇搅拌打浆，再浓干除水得中间体Ⅲ328g，摩尔收率82％。将200g中间体Ⅲ溶于800ml甲醇，升温至70℃，然后滴加200g二正丁胺，30分钟加完，然后回流反应9小时。反应完全后，再控温10～20℃，缓慢加入15g硼氢化钠，30分钟加完，加完后反应2小时。反应完全后，浓缩，然后0℃搅拌结晶，抽滤，得到固体用500ml甲醇0℃左右重结晶，抽虑，固体65℃下干燥，得中间体Ⅴ210g，摩尔收率81％。实施例2500g芴、2L冰醋酸，70℃条件下热溶，然后恒压通入氯气4小时，共通入氯气大约535g，反应完全后降至28℃搅拌结晶，抽滤并用少量冰水冲洗，得到固体70℃左右干燥。最终得到中间体Ⅱ445g，摩尔收率63％。475g无水三氯化铝与2490ml二氯甲烷，在干燥无水条件下下搅拌30分钟搅拌均匀，降温至0℃左右，控温0～10℃滴加氯乙酰氯289g，同样温度下，分批加入300g中间体Ⅱ，1小时加完，反应2个小时。反应完全后控温20℃左右将反应液缓慢加如到200g冰块中，搅拌分层水层用150ml二氯甲烷萃取两遍，有机项合并浓干，用300ml甲醇搅拌打浆，再浓干除水得中间体Ⅲ342g，摩尔收率86％将200g中间体Ⅲ溶于1200ml乙醇，升温至80℃，然后滴加250g二正丁胺30分钟加完，回流反应8.5小时，反应完全后，再控温10～20℃，缓慢加入28g硼氢化钠，30分钟加完，加完后反应1.5小时。反应完全后，浓缩，然后0℃搅拌结晶，抽滤，得到固体用800ml乙醇0℃左右重结晶，抽虑，固体70℃下干燥得中间体Ⅴ229g，摩尔收率88％。实施例350g芴、180ml冰醋酸，65℃条件下热溶，然后恒压通入氯气3小时，共通入氯气大约51g，反应完全后降至28℃搅拌结晶，抽滤并用少量冰水冲洗，得到固体70℃左右干燥。最终得到中间体Ⅱ43g，摩尔收率61％。45g无水三氯化铝与200ml二氯甲烷，干燥无水条件下搅拌30分钟搅拌均匀，并降温至0℃，控温0～10℃滴加氯乙酰氯27g，同样温度下，分批加入30g中间体Ⅱ，20分钟加完，反应2个小时。反应完全后控温20℃左右，将反应液缓慢加如到20g冰块中，搅拌分层水层用10ml二氯甲烷萃取两遍，有机项合并浓干，用30ml甲醇搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由芴制备本芴醇中间体α‑(二正丁胺基)‑2，7‑二氯‑4‑芴甲醇的制备方法，其特征在于：所述由原料芴经3步反应制备本芴醇中间体α‑(二正丁胺基)‑2，7‑二氯‑4‑芴甲醇，先由芴与氯气反应得到2，7‑二氯芴，再与氯乙酰氯反应生成2，7‑二氯‑4‑氯乙酰基‑芴，最后再依次与二正丁胺和硼氢化钠反应得到本芴醇中间体α‑(二正丁胺基)‑2，7‑二氯‑4‑芴甲醇。

【技术特征摘要】
1.一种由芴制备本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的制备方法，其特征在于：所述由原料芴经3步反应制备本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇，先由芴与氯气反应得到2，7-二氯芴，再与氯乙酰氯反应生成2，7-二氯-4-氯乙酰基-芴，最后再依次与二正丁胺和硼氢化钠反应得到本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇。2.根据权利要求1所述的一种由芴制备本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的制备方法，其特征在于：所述在2，7-二氯芴的合成反应中，30℃条件下，将芴溶于体积倍量为4～5的冰醋酸中，升温至反应温度60℃～70℃，然后恒压通入氯气，通入氯气的摩尔当量为1.6～2.5eq，反应时间为3～4小时。3.根据权利要求1所述的一种由芴制备本芴醇中间体α-(二正丁胺基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的制备方法，其特征在于：所述在2，7-二氯-4-氯乙酰基-芴的合反应成中，将摩尔当量为2.4～2.8eq三氯化铝与体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，张梅，赵金召，闫勇义，
申请(专利权)人：张家港威胜生物医药有限公司，舞阳威森生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32