一种合成依非韦伦中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成依非韦伦中间体的方法，其包括如下步骤：以2‑甲基四氢呋喃为溶剂，在新戊醇、锌盐或铜盐和(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)‑1‑丙醇的制得的配位化合物加入环丙乙炔溴化镁反应和4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺，保温搅拌直至结束。转移至饱和柠檬酸的溶液中淬灭，分离得到有机相后减压蒸馏，得到消旋体后，加入极性有机溶剂和L‑氨基酸，加热搅拌，拆分后降温结晶，得到晶体后重结晶得到白色的粉末。与传统的技术相比，反应中采用绿色溶剂2‑甲基四氢呋喃，使用很少的有机配体得到较高光学纯度的产品，收率较高，选择性好，产物易于分离，反应条件易于控制，符合绿色环保理念，适合工业化生产。

A method for synthesizing intermediates in the presence of intermediates

The invention relates to a synthesis method with efavirenz intermediates, which comprises the following steps: 2 methyl tetrahydrofuran as solvent in neopentyl glycol, zinc salt and copper salt and (1R, 2S) 1 phenyl 2 (1 pyrrolidine) 1 alcohol prepared coordination compounds added cyclopropyl acetylene magnesium bromide reaction and 4 chloride 2 (three fluoro acetyl aniline), stirring until the end. Transfer the solution to the saturation of the citric acid quenching, isolated from the organic phase after vacuum distillation are racemic after adding polar organic solvents and L amino acid, heating and stirring, split cooling crystallization, crystal after recrystallization to obtain white powder. Compared with the traditional technology, the reaction with green solvent 2 methyltetrahydrofuran, using organic ligands rarely get a high optical purity of products, high yield, good selectivity, easy separation of products, easy to control the reaction conditions, in line with the concept of environmental protection, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种合成依非韦伦中间体的方法
本专利技术涉及一种合成依非韦伦中间体的方法，属于有机化学催化领域。
技术介绍
依非韦伦(Efavirenz)是一种抗艾滋病毒非核普类逆转录酶抑制剂，由默克公司研制开发，是国际上首选的抗艾滋病病毒药物，其研制也受到很大的重视，其英文名为：(4S)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one，中文名为(4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并恶嗪-2-酮，分子式为：C14H9ClF3NO2，相对分子质量为315.678，CAS登记号为154598-52-4，外观为类白色粉末，熔点为139-141℃。其化学结构如下所示。依非韦伦的合成是由中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇与三光气以甲苯为溶剂，碳酸钠为酸中和剂，反应得到，反应结束后将甲苯蒸出，加入甲醇溶解，再滴加水至产品析出，烘干后得成品依非韦伦。中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：1)在无机碱和溶剂存在的条件下，加入配置好的新戊醇、甲苯和(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)‑1‑丙醇混合液，搅拌，降温，再加入锌盐或铜盐，经反应得到的配位化合物溶液中加入环丙乙炔溴化镁，继续反应，降温，加入4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺，‑5～2℃保温10～20小时，至反应结束；所述4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺：无机碱：锌盐或铜盐：(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)‑1‑丙醇：新戊醇：环丙乙炔溴化镁的摩尔比为1：(8‑10)：(1‑1.5)：(0.2‑0.4)：(0.8‑1)：(1‑1.5)；2)继续向步骤...

【技术特征摘要】
1.一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：1)在无机碱和溶剂存在的条件下，加入配置好的新戊醇、甲苯和(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇混合液，搅拌，降温，再加入锌盐或铜盐，经反应得到的配位化合物溶液中加入环丙乙炔溴化镁，继续反应，降温，加入4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，-5～2℃保温10～20小时，至反应结束；所述4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺：无机碱：锌盐或铜盐：(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇：新戊醇：环丙乙炔溴化镁的摩尔比为1：(8-10)：(1-1.5)：(0.2-0.4)：(0.8-1)：(1-1.5)；2)继续向步骤1)所得反应液中加入溶剂，然后转移至装有质子源的容器中淬灭，搅拌后分离有机相和水相，干燥有机相，减压浓缩，得到晶体后重结晶得到1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇的消旋体粉末；3)向步骤2)消旋体粉末中加入极性有机溶剂和L-氨基酸，加热搅拌，拆分后降温结晶，得到晶体后重结晶得到白色的粉末。2.根据权利要求1所述的一种合成依非韦伦中间体的方法，其特征在于：所述的环丙乙炔溴化镁的制备方法是：在容器中加入金属镁和溶剂，加入溴乙烷反应引发后，在40～45℃下加入溴丁烷与溶剂的混合液，加入完毕后，在40～45℃保温反应3～4小时，再降温至10℃以下，缓慢滴加环丙乙炔，加完后，在10～15℃保温搅拌2小时，所得环丙乙炔溴化镁放置备用；所述金属镁：溴丁烷：环丙乙炔的摩尔比为l：(0.8-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴广文，胡争朋，熊奇，邹杨，熊泽，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42