本发明专利技术公开了一种用于除去依非韦伦对应异构体的方法，是将待纯化的依非韦伦粗品、L-氨基酸和有机极性溶剂混合加热搅拌溶解，直至混合体系中晶体不再减少；趁热过滤，收集滤液；将上述收集的滤液冷却结晶析出，待晶体不再析出后过滤并收集析出的晶体；对收集的晶体进行洗涤干燥后即可得到依非韦伦纯品。在加热的极性溶剂中，L-氨基酸与R-型依非韦伦会成盐析出、不溶解，而S-型依非韦伦则溶解在极性溶剂中，从而使得两对映异构体分离，进而对依非韦伦粗品进行纯化，得到化学纯度和光学纯度显著提高的依非韦伦原料药。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物纯化领域，具体涉及一种。
技术介绍
手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镱盤的对映异构体。由于药物分子必须与受体分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，因此两种对映异构体可能具有明显不同的生物活性，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。1992年，美国食品与药品监督管理局(FDA)就明确规定对含有手性因素的药物倾向于开发单一的对映体产品。依非韦伦作为一种抗艾滋病药物，美国药典对其对映异构体含量有着明确的限度规定，须低于O. 25%，即S-型对映异构体过剩值ee% > 99. 5%。工业生产依非韦伦主要采用不对称合成，其采用N-四氢吡咯烷基-L-苯丙醇胺作为手性配体，继而以不对称炔基化反应构建依非韦伦的S-手性中心；而国内生产的N-四氢吡咯烷基-L-苯丙醇胺手性纯度仅约为98%，这使得所构建的手性中心光学纯度难以满足原料药的质量要求，亦即，合成得到的依非韦伦粗品中S-型对映异构体过剩值ee%〈99. 5%。因此，如何简洁、高效的提高依非韦伦原料药的手性纯度成为生产企业和研发机构面临的一项重要的工程技术问题。目前，已报道的对依非韦伦粗品进行纯化的方案主要有名称为“Process forthe rocess for the preparation of efavirens” (US2011071287A1)的美国专利中公开了采用甲醇/水体系对依非韦伦粗品进行结晶纯化；名称为“Use of an ephedrinealkoxide to mediateenantioselective addition of an acetylide to a prochiralketone: asymmetric synthesis of the reverse transcriptase inhibitorL-743726，，·Thompson A S, et al. Tetrahedron Lett. 1995，36 (49) : 8937-8940 的科技文献中公开了米用正己烧/乙酸乙酷体系对依非韦伦粗品进行结晶纯化；名称为“A novel, highlyenantioselectiveketone alknylation reaction mediated by chiral zincaminoalkoxi-des”, Tan L, et al. Angew Chem Int Ed. 1999，38 (5) : 711-713 的文献中公开了采用正庚烷/甲苯体系对依非韦伦粗品进行结晶纯化。但这些报道的纯化方法都是针对依非韦伦粗品中的普通化学杂质而进行的，而对于对映异构体杂质的除去效果甚微或不起作用，同时有的方案中还采用了毒性较大的芳烃类溶剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，提高依非韦伦的S-型对映异构体过剩值。其采取的方案为，包括以下步骤SI :将待纯化的依非韦伦粗品、L-氨基酸和有机极性溶剂混合加热搅拌溶解，直至混合体系中晶体不再减少；S2 :趁热过滤，收集滤液；S3:将上述收集的滤液冷却结晶析出，待晶体不再析出后过滤并收集析出的晶体；S4 :对收集的晶体进行洗涤干燥后即可得到依非韦伦纯品。在加热的极性溶剂中，L-氨基酸与R-型依非韦伦会成盐析出、不溶解，而S-型依非韦伦则溶解在极性溶剂中，从而使得两对映异构体分离，进而对依非韦伦粗品进行纯化，得到化学纯度和光学纯度显著提高的依非韦伦原料药。这里的L-氨基酸也可表示为L-型氨基酸，当然本申请中的方案也可同时除去依非韦伦粗品中的普通化学杂质。SI中所指的晶体不再减少是指依非韦伦粗品中的S-型依非韦伦完全溶解在极性溶剂中、R-型依非韦伦与L-氨基酸成盐析出的状态。 本专利技术具体的可按如下参数进行进一步的实施。SI中按照每克依非韦伦粗品需SI中按照每克依非韦伦粗品需O. 3mL 20ml极性溶剂混合进行量取，L-氨基酸投加量至少为依非韦伦粗品重量的1%。极性溶剂用量的多少与极性溶剂的极性有关。在不考虑原料成本时，可将L-氨基酸的投加量设置的较大，但会使得搅拌和过滤操作较为复杂。SI中的极性溶剂由烷烃类溶剂和酯类溶剂按体积比为100 0 20混合配制而成，所述的烷烃类溶剂为C5 ClO的烷烃中一种或几种构成；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯中的一种或几种构成。SI中的L-氨基酸为L-脯氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-焦谷氨酸、L-缬氨酸中的一种或几种构成。上述物质组合构成的极性溶剂均无毒，增加依非韦伦纯化操作的安全性，且组合构成的极性溶剂和L-氨基酸对依非韦伦粗品的纯化分离效果最佳。SI中的加热搅拌操作的加热温度为60 100°C、时间至少为O. 5h，并对极性溶剂进行冷凝回流。S3中冷却结晶的温度为O 30°C。当然这里的温度也可降至零度以下，本申请所限定的温度主要是为了便于实际的操作实施。按上述参数所限定技术方案实施本专利技术，在纯化效果上可进一步提高I 2百分点。本申请中在进行洗涤干燥操作时，洗涤所选用的溶剂可为配置极性溶剂的烷烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或几种构成，便于溶剂的回收；干燥的温度选取应使得洗涤残留的洗涤溶剂挥发完毕，且保证依非韦伦不会分解。另外，需要强调的是，本申请所制得的依非韦伦纯品的晶型为FDA中规定的临床使用的晶体I型。具体实施例方式以下通过具体实施例来对申请作进一步说明。实施例I :IOg质量不合格的依非韦伦粗品(测得纯度98%，ee%=94%),与IOOmL正己烷、5mL乙酸丙酯，以及O. 3g L-焦谷氨酸混合搅拌并加热至100°C回流3h后趁热过滤，收集滤液；将滤液降至室温，析出大量白色晶体，过滤收集该晶体并用2X20mL正己烷洗涤得到的晶体、真空干燥洗涤后，得到7. 8g依非韦伦纯品(纯度99. 8%，ee%=99. 9%)，得率78%。实施例2 IOg质量不合格的依非韦伦粗品(纯度98%，ee%=94%),与IOOmL正庚烷、O. 5g L-脯氨酸混合搅拌并加热至100°c回流5h后趁热过滤，收集滤液；将滤液降至室温，析出大量白色晶体，过滤收集该晶体并用2X20mL正庚烷洗涤得到的晶体、真空干燥洗涤后，得到8. 9g依非韦伦纯品(纯度99. 5%，ee%=99. 6%)，得率89%。实施例3 IOg质量不合格的依非韦伦粗品(纯度95%，ee%=93%),与120mL石油醚(60 900C )、15mL乙酸乙酯，以及I. Og L-苏氨酸混合搅拌并加热至100°C回流8h后趁热过滤，收集滤液；将滤液降至室温，析出大量白色晶体，过滤收集该晶体并用2X20mL石油醚洗涤得到的晶体、真空干燥洗涤后，得到6. 2g依非韦伦纯品(纯度99. 9%，ee%=99. 9%)，得率62%。实施例4 IOg质量不合格的依非韦伦粗品(纯度97. 5%，ee%=96%),与90mL环己烷、5mL乙酸丙酯，以及I. 2g L-谷氨酸混合搅拌并加热至100°C回流O. 5h后趁热过滤，收集滤液；将滤液降至零度，析出大量白色晶体，过滤收集该晶体并用2X20mL环己烷洗涤得到的晶体、真空干燥洗涤后，得到7. 9g依非韦伦纯品(纯度99. 5%，ee%=99. 本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于除去依非韦伦对应异构体的方法，包括以下步骤：S1：将待纯化的依非韦伦粗品、L？氨基酸和有机极性溶剂混合加热搅拌溶解，直至混合体系中晶体不再减少；S2：趁热过滤，收集滤液；S3：将上述收集的滤液冷却结晶析出，待晶体不再析出后过滤并收集析出的晶体；S4：对收集的晶体进行洗涤干燥后即可得到依非韦伦纯品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邢怀阳，程杰，崔颖，王辉，汤君，柏俊，吕凌，孙备，
申请(专利权)人：安徽贝克生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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