枸橼酸托瑞米芬中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及枸橼酸托瑞米芬中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮及1，2‑二苯基‑1‑[4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]苯基]‑1，4‑丁二醇的制备方法；其中4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的制备方法为：将4‑羟基二苯甲酮、无机碱、第一溶剂和第二溶剂混合，在53～58℃下搅拌0.8～2小时，然后冷却至40℃以下，加入N，N‑二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至80～85℃搅拌反应2～5小时；冷却至40℃以下，加饮用水，搅拌使之分层，取上层油相；油相先用4％氢氧化钠溶液洗涤至TLC检测4‑羟基二苯甲酮消失，再用饮用水洗涤至pH为8～9；得到的产物在55～60℃下减压蒸出溶剂，冷却后即得到枸橼酸托瑞米芬中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮。

Preparation method of toremifene citrate intermediates

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【技术实现步骤摘要】
枸橼酸托瑞米芬中间体的制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，尤其指一种枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮及1,2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1,4-丁二醇的制备方法。
技术介绍
托瑞米芬(Toremifene)是芬兰Famos公司于1983年开发的雌激素受体拮抗剂类抗肿瘤药物，用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌，1996年由奥利安公司在欧盟上市，商品名为Fareston。托瑞米芬以枸橼酸形式口服给药。托瑞米芬与他莫昔芬的结构相像、作用机理类似，属三芳基丁烯类的抗雌激素药物。近年来的研究发现，枸橼酸托瑞米芬是抑制埃博拉病毒的有效药物。4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)(phenyl)methanone)和1,2-二苯基-1-[4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1,4-丁二醇(1-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)-1,2-diphenylbutane-1,4-diol)是枸橼本文档来自技高网...

【技术保护点】
枸橼酸托瑞米芬中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的制备方法，其特征在于包括下述步骤：将4‑羟基二苯甲酮、无机碱、第一溶剂和第二溶剂混合，在53～58℃下搅拌0.8～2小时，然后冷却至40℃以下，加入N，N‑二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至80～85℃搅拌反应2～5小时；冷却至40℃以下，加饮用水，所述饮用水的用量为4‑羟基二苯甲酮重量的5～8倍；搅拌使之分层，取上层油相；油相先用4％氢氧化钠溶液洗涤至TLC检测4‑羟基二苯甲酮消失，再用饮用水洗涤至pH为8～9；得到的产物在55～60℃下减压蒸出溶剂，冷却后即得到枸橼酸托瑞米芬中间体4‑[2‑(N，N‑二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮；...

【技术特征摘要】
2016.04.19 CN 20161026039771.枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的制备方法，其特征在于包括下述步骤：将4-羟基二苯甲酮、无机碱、第一溶剂和第二溶剂混合，在53～58℃下搅拌0.8～2小时，然后冷却至40℃以下，加入N，N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至80～85℃搅拌反应2～5小时；冷却至40℃以下，加饮用水，所述饮用水的用量为4-羟基二苯甲酮重量的5～8倍；搅拌使之分层，取上层油相；油相先用4％氢氧化钠溶液洗涤至TLC检测4-羟基二苯甲酮消失，再用饮用水洗涤至pH为8～9；得到的产物在55～60℃下减压蒸出溶剂，冷却后即得到枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮；所述4-羟基二苯甲酮与所述N，N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.1～2.0；所述溶剂为第一溶剂、第二溶剂和无机碱的混合物；所述第一溶剂的用量为4-羟基二苯甲酮的5～20重量倍，所述第二溶剂的用量为所述第一溶剂用量的0.1～50wt％；所述无机碱的用量为4-羟基二苯甲酮的1～5倍摩尔量；所述第一溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲苯和氯苯中的任意一种；所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、95％乙醇、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜及它们的水溶液和水的至少一种。2.根据权利要求1所述的枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮的制备方法，其特征在于所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。3.使用如权利要求1或2所述的枸橼酸托瑞米芬中间体4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]二苯甲酮制备枸橼酸托瑞米芬中间体1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1，4-丁二...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐骥，王毅斌，王陈杨，赵爱霞，汪伟，
申请(专利权)人：福安药业集团宁波天衡制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33