＊＊＊ ［Ⅰ］ 包含（Ⅰ）式化合物的喜树碱衍生物：其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］为（Ａ）相邻两个基团结合形成烯，或两者均为Ｈ，剩余的三个基团中有一个为－Ｘ↓［ｎ］－Ａｌｋ↓［ｍ］－Ｒ↑［６］，同时另外两个为Ｈ，烷基或卤素，或（Ｂ）相邻的两个基团结合形成烯，同时上述烯的一个碳原子被－Ｘ↓［ｎ］－Ａｌｋ↓［ｍ］－Ｒ↑［６］取代，剩余的三个基团为Ｈ，烷基或卤素，同时（Ａ）或（Ｂ）中烯的一个或两个－ＣＨ↓［２］－可任选地为－Ｏ－，－Ｓ－或－ＮＨ－置换，Ｘ为－Ｏ－或－ＮＨ－，Ａｌｋ为烯，Ｒ↑［６］为－ＮＨ↓［２］，－＊＊＊Ｈ，或－ＯＨ，ｍ和ｎ两者均为０或１，或ｍ为１，ｎ为０，上述喜树碱化合物经由氨基酸或肽与带有羧基的多相糖结合，或为其可药用的盐。上述喜树碱衍生物显示强化的抗肿瘤活性但几乎没有副作用的有用的药物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类具有强化了抗癌活性的新型喜树碱衍生物。更为特殊地是本专利技术涉及一类由氨基烷氧基或羟基烷氧基喜树碱化合物经由氨基酸或肽与带有羧基的多糖结合而制得的新型喜树碱衍生物及制备该化合物的方法。本专利技术的喜树碱衍生物可选择性地并以大量给药至病人的靶区域内，因此它们可以在病人的期望区域显示出期望的药理活性。所以，喜树碱化合物的抗肿瘤活性被极大地加强且它们的副作用可被降低，因此本专利技术的喜树碱衍生物为极有用的药物。以前的技艺喜树碱为一种植物生物碱具有下列的结构 同时已知它具有抗白血病和抗肿瘤活性，喜树碱衍生物之一盐酸艾诺特康(irinotecan){CPT-11，7-乙基-10-羰氧喜树碱}已经投放市场。然而，CPT-11在临床应用中显示强的抗肿瘤活性的同时也象其他抗肿瘤药一样显示严重的毒性，因此CPT-11已被限制了其治疗用途。已经合成了各种喜树碱类化合物并报道这些喜树碱化合物具有抗肿瘤活性(日本专利申请(公开)号279891/1989，222048/1993，87746/1994，228141/1994，和日本专利申请(特许)号503505/1992，502017/1992)。另一方面，为了增强抗肿瘤活性，同时也尽可能地降低其副作用，也曾研究了这些具有严重副作用的化合物的给药系统，以这种给药系统可以将需要量的药物选择性地投到靶组织。特别是在癌症的化学治疗中肿瘤细胞与正常细胞之间对抗癌药的敏感性没有明显的差别是一个严重的问题，同时对抗癌药物的靶向给药系统已进行了许多研究以便使抗癌药物选择性地投向荷癌区域，例如阿霉素-多糖复合物(WO 94/19376)，包封脂质体的阿霉素(Enhancement of effects of anticancer agents and targetingtherapy.p.227(1987)，Science Forum Ltd. 版)，葡聚糖结合的丝裂霉素(Enhancement of effects of antic ancer agents and targetingtherapy.278(1987)，Science Forum Ltd.出版)。如以上的解释，喜树碱类化合物具有优良的抗肿瘤活性并为很有用的药物，但它们在临床应用中因为它们的严重副作用而被严格地限制了。因此，希望开发一类新的喜树碱衍生物将喜树碱化合物的优良药理活性恰当地保留但抑制其不希望的严重副作用。在上述情况下，本专利技术人应用上述的药物给药系统进行了广泛的研究为了得到没有通常的喜树碱类化合物的缺点的优良喜树碱衍生物，最后发现具有期望的药理效用的新型喜树碱衍生物可由带有反应基团的喜树碱化合物经由氨基酸或肽与带有羧基的多糖结合而得到，并完成了本专利技术。本专利技术的简要描述本专利技术的一个目的是提供一类具有强化了抗肿瘤活性和低副作用的包含喜树碱化合物经由氨基酸或肽结合于带羧基多糖的新型喜树碱衍生物。本专利技术的另一目的为提供制备这些喜树碱衍生物的方法。本专利技术的详细描述本专利技术的化合物是包含可用结构式代表的具有氨基烷氧基或羟基烷氧基喜树碱化合物的喜树碱衍生物。 其中R1，R2，R3，R4和R5为(A)在R1，R2，R3，R4和R5之中两个相邻的基团彼此结合形成亚烷基，或两者均为氢原子，同时R1，R2，R3，R4和R5剩余的三个基团中有一个是具有-Xn-Alkm-R6的基团，其余两个基团是氢原子，烷基或卤原子，或者(B)在R1，R2，R3，R4和R5之中，两个相邻的基团彼此结合形成亚烷基，同时上述亚烷基中的一个碳原子被具有-Xn-Alkm-R6式的基团取代，R1，R2，R3，R4和R5剩余的三个基团是氢原子，烷基或卤原子，在(A)或(B)中亚烷基的一个或两个亚甲基可任选地被-O-，-S-或-NH-置换，X为-O-或-NH-，Alk为亚烷基，R6为-NH2，具 式的基团，或-OH，m和n两者均为0或1，或m为1，n为0。上述喜树碱化合物经由氨基酸或肽与带有羧基的多糖相结合。本专利技术的喜树碱衍生物显示极强的抗肿瘤活性但显示低毒性。本专利技术的喜树碱衍生物为包含有由喜树碱化合物经由氨基酸或肽与带有羧基的多糖相结合而制备的化合物。例如，这种喜树碱衍生物可由氨基酸或肽的一部分或所有的羧基与化合物的R6通过酸-酰胺或酯键结合，随后以多糖的一部分或所有的羧基与上述氨基酸或上述肽的氨基通过酸-酰胺键结合来制备。尤其是，本专利技术的喜树碱衍生物包括由氨基酸或肽C-末端羧基与化合物的R6通过酸-酰胺或酯键结合，随后以多糖的一部分或所有的羧基与上述氨基酸或上述肽的N-末端氨基以酸-酰胺键结合而制备的化合物。本专利技术的具有式的化合物的每个取代基被阐述如下。(A)界定的亚烷基由R1，R2，R3，R4和R5相邻的两个基团彼此结合形成，其中一个或两个亚甲基可任选地为-O-，-S-或-NH-所置换，此亚烷基是由式的7-和9-位，9-和10-位，10-和11-位或11-和12-位的两个取代基彼此结合形成的，同时此亚烷基包括具有2至6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，甲基亚甲基，甲基1，2-亚乙基，甲基三亚甲基等。其中一个亚甲基被-O-，-S-或-NH-置换的上述亚烷基包括在端极的亚甲基或除端极外的任何位置被-O-，-S-或-NH-置换。例如，这种亚烷基包括以-O-Alk’-或代表的亚烷基氧基(Alk’为亚烷基，以下相同)，如亚甲氧基，1，2-亚乙基氧基，三亚甲基氧基，四亚甲基氧基，甲基亚乙基氧基；以-NH-Alk’-式代表的亚烷基氨基例如亚甲基氨基，1，2-亚乙基氨基，三亚甲基氨基，四亚甲基氨基，甲基1，2-亚乙基氨基；以-S-Alk’-式代表的亚烷基硫基如亚甲基硫基，1，2-亚乙基硫基，三亚甲基硫基，四亚甲基硫基，甲基亚乙基硫基；以-Alk’-O-Alk’-式代表的亚烷基氧烷基例如亚甲基氧基甲基，1，2-亚乙基氧基甲基，三亚甲基氧基甲基，甲基1，2-亚乙基氧基甲基；以-Alk’-NH-Alk’-式代表的亚烷基氨基烷基例如亚甲基氨基甲基，1，2-亚乙基氨基甲基，三亚甲基氨基甲基，甲基亚乙基氨基甲基；以-Alk’-S-Alk’-式代表的亚烷基硫烷基例如亚甲基硫甲基，1，2-亚乙基硫甲基，三亚甲基硫甲基，甲基亚乙基硫甲基等等。其中两个亚甲基被-O-，-S-或-NH-置换的上述亚烷基包括端极的两个亚甲基或除端极外的任何位置的亚甲基被-O-，-S-或-NH-置换。例如这种亚烷基包括以-O-Alk’-O-式代表的亚烷基二氧基如亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，三亚甲基二氧基，四亚甲基二氧基，甲基亚乙基二氧基；以-NH-Alk’-NH-式代表的亚烷基二氨基如亚甲基二氨基，1，2-亚乙基二氨基，三亚甲基二氨基，四亚甲基二氨基，甲基亚乙基二氨基；以-S-Alk’-S-式代表的亚烷基二硫基如亚甲基二硫基，1，2-亚乙基二硫基，三亚甲基二硫基，四亚甲基二硫基，甲基亚乙基二硫基等等。-Xn-Alkm-R6式中的Alk包括具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，甲基乙亚烷基，甲基三亚甲基等。-Xn-Alkm-R6基团为，例如氨基烷氧基(如氨基乙氧基，氨基丙氧基本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含式［Ⅰ］的喜树碱化合物的喜树碱衍生物： ＊＊＊ ［Ⅰ］ 其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］为 （Ａ）在Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中两个相邻的基团彼此结合形成亚烷基，或两者均为氢原子，同时Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］剩余的三个基团中有一个是具有－Ｘ↓［ｎ］－Ａｌｋ↓［ｍ］－Ｒ↑［６］式的基团，其余的两个基团是氢原子，烷基或卤原子，或 （Ｂ）在Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］之中，两个相邻的基团彼此结合形成亚烷基，同时上述亚烷基中的一个碳原子被具有－Ｘ↓［ｎ］－Ａｌｋ↓［ｍ］－Ｒ↑［６］式的基团取代，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］剩余的三个基团为氢原子，烷基或卤原子，同时 在（Ａ）或（Ｂ）中的亚烷基的一个或两个亚甲基可任选地被－Ｏ－，－Ｓ－或－ＮＨ－置换， Ｘ为－Ｏ－或－ＮＨ－， Ａｌｋ为亚烷基， Ｒ↑［６］为－ＮＨ↓［２］，具＊＊＊式的基团，或－ＯＨ， ｍ和ｎ两者均为０或１，或ｍ为１，ｎ为０， 此喜树碱化合物经由氨基酸或肽与带有羧基的多糖结合，或为其可药用的盐。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：辻原健二，川口隆行，奥野哲，矢野敏朗，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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