酚化合物及其制备方法技术

＊＊＊ （１） ＊＊＊ （２） 披露了一种由式（１）代表的酚化合物：其中，Ｒ↑［０］代表氢原子、可取代的烷基或可取代的烷氧基；Ｒ↑［１］代表可取代的烷基；Ｒ↑［２］代表可取代的烷基或可取代的烷氧基；ＯＲ↑［３］代表可被保护的羟基；Ｒ↑［４］代表氢原子、可取代的低级烷基或可取代的低级酰基；Ｗ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［７］；其中Ｒ↑［７］代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基、由下式（２）代表的基团：其代表可单－或双－取代的氨基或含有氮原子的杂环基，或其药物学上可接受的盐。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的。由于动脉壁中胆固醇的积累而引起的各种局部心脏缺血疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞已经成为世界范围内的社会问题。到目前为止，已经开发出了许多降低血液中的胆固醇含量的药物。但是，这些药物中没有一种能够降低小肠中胆固醇的吸收或动脉壁中胆固醇的积累量，也没有发现一种药物本身即能治疗动脉粥样硬化。作为动脉粥样硬化的一个主要的病理学变化，已经观察到衍生自动脉壁内皮下部位的单核细胞/巨噬细胞的泡沫细胞的积累。脂粒在纤维细胞内的积累是因为(1)血液中的低密度脂蛋白(LDL)在动脉壁的内皮下部位被化学改性并通过清除剂的作用而被单核细胞/巨噬细胞所吸收；(2)被吸收的改性LDL在溶酶体中被水解，形成的游离胆固醇转移到细胞质中；(3)其在细胞质中通过酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)而再酯化并以脂粒的形式积累，由此形成泡沫细胞，而产生动脉粥样硬化的病理学变化。因此，通过抑制ACAT的作用，有可能即防止胆固醇在体内的吸收，又防止胆固醇酯的形成。作为具有抑制ACAT活性的化合物，例如在日本专利申请公开188568/1990和92950/1990中公开了这样的化合物。但是，在上述的参考文献中，所述的化合物虽然具有抑制ACAT活性，但对LDL的氧化改性没有效果，而后者在巨噬细胞的泡沫细胞的形成过程中以及动脉粥样硬化的发生起着重要的作用。顺便提一下，在动脉粥样硬化的形成中起着重要作用的泡沫细胞是由于巨噬细胞吸收了氧化改性的LDL的结果。事实上，氧化改性的LDL引起巨噬细胞的泡沫细胞的形成并在动脉粥样硬化的形成过程中起重要作用这一事实已经由Diane W.Morel等人予以报道(请参见ARTERIOSCLEROSIS，vol.4，pp.357-364，1984)。此外，TORUKITA等人的报告(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.84，pp.5928-5931，1987)清楚表明防止LDL的氧化改性可以降低动脉粥样硬化的发生。因此，要防止动脉粥样硬化的发生、发展和减少动脉粥样硬化，除了要防止以上所述的ACAT外，非常重要的是要抑制LDL的氧化改性。另一方面，不仅仅完全清楚了脂的过氧化反应是如何引起细胞膜的损伤并最终导致细胞的死亡，同时还达成了这样一个共识，即，活性氧的产生和积累对细胞的损伤起着重要的作用。进一步地，众所周知的是，活性氧不仅仅引起脂的过氧化，而且改性酶或蛋白质和损伤核酸，而这些将导致各种器官的衰竭。例如，在心脏中，因冠状动脉闭塞而引起的心肌梗塞的最初阶段，患者处于一种非常危险的状态，例如心原性震颤或致死性的心率失常，以至于要进行消退处理(血栓变形、经皮的透明冠状成血管细胞(PTCA)或冠状动脉移植(CABG)等)，以在开始的处理阶段恢复血流畅通。但是，近年来，已经注意到因恢复血液畅通而引起所谓的局部缺血/消退损伤，其中，心脏肌肉组织发生损坏。已经报道活性氧是发生这一损伤的原因之一，并且消退时产生的氧自由基引起消退心率失常，由此而导致因细胞损伤产生心脏肌肉机能障碍，同时伴随ATP产生的减少或细胞膜的破坏，同时酶活性增加。本专利技术提供了一种具有抗氧化作用的新的苯酚衍生物，该衍生物通过除去活性氧而能够有效地控制动脉粥样硬化、心肌梗塞、因局部缺血/消退而引起的细胞损伤以及不规律心跳。本专利技术也提供了制备此种新苯酚衍生物的方法。为了解决上述问题，本专利技术的专利技术人进行了大量的研究，并发现了一种能够控制动脉粥样硬化发生的新的苯酚衍生物，该化合物优异的抗氧化作用和ACAT抑制效果能抑制巨噬细胞的泡沫细胞的形成，从而能控制动脉粥样硬化的发生，并利用该化合物优异的活性氧清除作用和抗氧化作用，而可以控制因局部缺血/消肿而引起的心肌梗塞、细胞损伤和心率不齐，因而完成了本专利技术。即，本专利技术提供了一种由下式(1)代表的苯酚衍生物 其中，R0代表氢原子、可取代的烷基或可取代的烷氧基；R1代表可取代的烷基；R2代表可取代的烷基或可取代的烷氧基；OR3代表可被保护的羟基；R4代表氢原子、可取代的低级烷基或可取代的低级酰基；W代表O、S或NR7；其中R7代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基、由下式(2)代表的基团 其代表可单-或双-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，或其药物学上可接受的盐。此外，本专利技术的由上式(1)代表的化合物或其药物学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤A)使由下式(c)代表的化合物 其中，R0、R1、R2和R4具有与以上所述相同的含义，OR31代表可被保护的羟基；且W1代表O或S，与由下式(b)代表的胺化合物或其盐反应HNR5R6(b)其中NR5R6代表可单-或双-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，以形成由下式(1-a)代表的化合物 其中，相应的符号具有与以上所述相同的意义；或B)使由式(d)代表的苯胺化合物 其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义，或其盐与由下式(e)代表的氨基甲酸化合物的活性衍生物反应HOOC-NR5R6(e)其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义，以形成由下式(1-b)代表的化合物 其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义；或C)使上述的式(d)代表的苯胺化合物与式(f)代表的异氰酸酯(或硫代异氰酸酯)化合物反应R51-N＝C＝W1(f)其中，R51代表氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的芳基、可取代的氨基或杂环基，其他的符号具有与以上所述相同的含义，以形成由式(1-c)代表的化合物 其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义；以及，D)当式(1-a)或(1-c)代表的产物中的基团W1为S，如果希望的话，则使由式(1-a)或(1-c)代表的产物与式(g)代表的胺化合物反应R7NH2(g)其中，R7代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基，以形成由式(1-d)代表的化合物 其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义；以及E)当产物的OR31为保护的羟基时，如果需要的话，除去所述的羟基的保护基团，或当产物的OR31为保护的羟基时，如果需要的话，在使所述的羟基保护后，如果需要的话，将其转化成药物学上可接受的盐。作为由本专利技术的酚衍生物(1)中的R0代表的烷基，其可以是被取代的，可提及的烷基为具有1-20个碳原子的烷基，优选是直链或支链的低级烷基如甲基、乙基、异丙基或己基，辛基和十六烷基；作为由R0代表的烷氧基，其可以是被取代的，可提及的烷氧基为具有1-20个碳原子的烷氧基，并优选是低级烷氧基如甲氧基、辛氧基和十四烷氧基，甲氧基是特别优选的。作为R0，氢原子是特别优选的。作为由R1代表的烷基，其可以是被取代的，可提及的烷基为具有1-20个碳原子的烷基，优选是直链或支链的低级烷基如甲基、乙基、异丙基或己基，辛基和十六烷基；特别优选的是甲基。作为由R2代表的烷基，其可以是被取代的，可提及的烷基为具有1-20个碳原子的烷基，优选是直链或支链的低级烷基如甲基、乙基或叔丁基、辛基、十二烷基和十四烷基，特别优选的是支链低级烷基如叔丁基。作为由R2代表的烷氧基，其可以是被取代的，可提及的烷氧基为具有1-20个碳原子的烷氧基，并优选是低级烷氧基如甲氧基、辛氧基和十四烷氧基，甲氧基是特别优选的。作为R0，氢原子是特别优选的。作为由OR3代表的羟基保护基，可使用常规的可作为羟基保护基的保护本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式（１）代表的苯酚衍生物：＊＊＊ （１）其中，Ｒ↑［０］代表氢原子、可取代的烷基或可取代的烷氧基；Ｒ↑［１］代表可取代的烷基；Ｒ↑［２］代表可取代的烷基或可取代的烷氧基；ＯＲ↑［３］代表可被保护的羟基；Ｒ↑［４］代表氢原子、 可取代的低级烷基或可取代的低级酰基；Ｗ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［７］；其中Ｒ↑［７］代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基、由下式（２）代表的基团：＊＊＊ （２）其代表可单－或双－取代的氨基或含有氮原子的杂环基，或其药物学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
JP 1996-2-15 028083/96;JP 1996-11-12 300032/961.一种由下式(1)代表的苯酚衍生物其中，R0代表氢原子、可取代的烷基或可取代的烷氧基；R1代表可取代的烷基；R2代表可取代的烷基或可取代的烷氧基；OR3代表可被保护的羟基；R4代表氢原子、可取代的低级烷基或可取代的低级酰基；W代表O、S或NR7；其中R7代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基、由下式(2)代表的基团其代表可单-或双-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，或其药物学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述的R5和R6可相同或不同，并分别代表氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的芳基、可取代的氨基或可取代的烷氧基。3.如权利要求2所述的化合物，其中，所述的R5和R6可相同或不同，并分别代表(1)可被至少一个取代基取代的烷基，选自烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基、二羟基烷基、三羟基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、N-(二苯基烷基)氨基烷基、氨基甲酰基烷基、N-烷基氨基甲酰基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、N-(二羟基烷基)氨基甲酰基烷基、吗啉代羰基烷基、杂环基取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基和二芳烷基；(2)可被至少一个取代基取代的氨基，选自氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基磺酰基氨基和芳基氨基甲酰基氨基；(3)可被烷基取代的链烯基；(4)可被至少一个取代基取代的芳基，选自苯基、氨基苯基、N-烷基氨基苯基和N，N-二烷基氨基苯基；或(5)饱和或不饱和的、3-12元单环或双环的含有一个杂原子的杂环基，所述的杂原子选自硫原子、氧原子和氮原子。4.如权利要求3所述的化合物，其中，所述的杂环基为5-10元单环或双环的可被1-3个取代基单-、双-或三-取代的杂环基，所述的取代基选自羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基、环烷基、环烷基烷基、吡啶基烷基、氧代基、羧基、苯基、苯基烷基、二苯基烷基、苯基哌嗪基、苯基烷氧基羰基、N-苯基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基氨基烷基。5.如权利要求4所述的化合物，其中，所述的杂环基为选自吡啶基、吡啶并基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、吗啉基、pyradinyl基、苯并咪唑基、喹啉基和四氢喹啉基。6.如权利要求1所述的化合物，其中，所述的R5和R6和与其相邻的氮原子一起形成一个饱和或不饱和的3-12元单环或双环含氮的杂环基。7.如权利要求6所述的化合物，其中，所述的含氮杂环基为5-10元单环或双环杂环基，该杂环基可被1-3个取代基单-、双-或三-取代，所述的取代基选自卤原子、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氧代基、羧基、烷氧羰基、苯基烷基氨基烷基、苯基、卤代苯基、氨基苯基、硝基苯基、氨基苯基链烯基、氨基烷基、氨基苯基烷基、N，N-二氨基烷基氨基苯基烷基、N-芳基脲基烷基、吗啉基苯基烷基、吡啶基烷基、苯并咪唑基烷基、羟基苯基、二氨基苯基、N-烷基氨基苯基、N，N-二烷基氨基苯基、眯基苯基、哌啶子基-苯基、吗啉代基苯基、吡咯烷基、哌啶基、吲哚基、嘧啶基、苯并咪唑基和吡啶基。8.如权利要求7所述的化合物，其中，所述的杂环基选自哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基和咪唑烷基。9.如权利要求3所述的化合物，其中，所述的R0为氢原子，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木利一，大水博，桥村吉正，洼田均，田中敬子，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]