光学活性的苯并硫氮杂**化合物和它们的制备方法技术

＊＊＊ 式（Ⅰ）或（Ⅱ）的１，５－苯并硫氮杂＊化合物的光学活性盐：其中环Ａ和环Ｂ是取代的或未取代的苯环，以及Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同并且是低级烷基，该化合物可通过有择结晶的方法拆分式（Ⅰ）或（Ⅱ）的１，５－苯并硫氮杂＊化合物外消旋盐来制备。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物和它们的制备方法。由本专利技术的方法得到的光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物是制备盐酸硫氮杂酮等的重要中间体，盐酸硫氮杂酮为-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮，是冠状动脉舒张药。现在，已经知道一些制备光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物的方法。这些方法的实例包括，例如(i)此方法包括用光学活性的酒石酸处理外消旋的3-(2-氨基苯基硫基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸或其酯得到两种非对映异构体盐，利用两种非对映异构体溶解度不同收集生成物(-)(2S，3S)-非对映异构体盐，并将收集到的盐转化成为光学活性1，5-苯并硫氮杂化合物，(ii)此方法包括用光学活性的化合物如D-酒石酸、奎宁酸、二苯甲酰基-D酒石酸或d-10-樟脑磺酸处理外消旋的顺式-3-乙酰氧基-5--2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮得到两种非对映异构体盐，利用两种非对映异构体盐溶解度不同收集所需的非对映异构体盐，并将收集到的盐转化成为光学活性的1，5-苯并硫氮杂化合物等等。但是，关于外消旋的-顺式-5--2，3-二氢-3-羟基-2-(取代的或未取代的苯基)-1，5-取代的或未取代的苯并硫氮杂-4(5H)-酮，以手性化合物作为拆分试剂通过有择的结晶(preferentialCrystallization)的方法对苯并硫氮杂化合物进行光学拆分的任何方法是从不知道的。一般来说，已经知道用有择的结晶的方法对外消旋化合物进行光学拆分。上文所述用有择的结晶的方法进行光学拆分有利于工业应用，因为此拆分方法不用任何特殊的和昂贵的拆分试剂就可以完成。但是此方法仅能用于在溶剂中形成“外消旋混合物”的化合物，再者，不能预计某些化合物是不是能够形成外消旋混合物，以及外消旋混合物是不是能够用有择的结晶的方法光学拆分。也就是说，为了发现用于有择结晶的光学拆分方法的苯并硫氮杂外消旋混合物结晶，制备各种所说的苯并硫氮杂化合物并进行测试是必要的。另外，已经知道大部分化合物不能形成外消旋混合物，所以要找到符合这种要求的化合物需要经过很多努力。作为本专利技术充分研究的结果，发现可通过有择的结晶以高产率得到某些种类的光学活性苯并硫氮杂化合物盐，此结晶包括经济的和易于工业应用的步骤。更具体的，对各种类型的(2RS，3RS)-顺式-5--2，3-二氢-3-羟基-2-(取代的或未取代的苯基)-1，5-取代的或未取代的苯并硫氮杂-4(5H)-酮或其各种光学异构体盐进行研究的结果是本专利技术发现苯并硫氮杂化合物的1-萘磺酸加成盐或2-氨基苯酚-4-磺酸加成盐是稳定的，并且酸加成盐形式的外消旋混合物可以通过有择的结晶拆分。因此，在所述发现的基础上完成了本专利技术。本专利技术的目的是提供了新的光学活性的苯并硫氮杂化合物的酸加成盐以及它们的制备方法。按照本专利技术，通过有择结晶的方法拆分式(I)的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物盐的外消旋混合物可以制备式(I)的光学活性顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物的盐 其中环A和环B是取代的或未取代的苯环，以及R1和R2相同或不同并且是低级烷基。而且，通过有择结晶的方法拆分式(II)的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物盐的外消旋混合物可以制备式(II)的光学活性顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物的盐 其中环A和环B是取代的或未取代的苯环，以及R1和R2相同或不同并且是低级烷基。在本专利技术中，式(I)和(II)的1，5-苯并硫氮杂化合物的环A和环B是未取代的苯环或在其任意位置上由选自低级烷基、低级烷氧基和卤原子取代的苯环，以及R1和R2相同或不同并且是低级烷基。上文提到的低级烷基和低级烷氧基基团包括具有1-6个碳原子的直链和支链的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基)，和具有1-6个碳原子的直链和支链的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基)。卤原子的实例包括氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。其中，优选的环A的实例包括式(V)的苯环 其中R是氢原子、甲基、甲氧基或氯原子。优选的环B的实例包括由甲氧基或甲基在其4-位取代的的苯环，优选的R1和R2的实例包括甲基。更优选的环A的实例包括未取代的苯环，和更优选的环B的实例包括由甲氧基在其4-位取代的的苯环，更优选的R1和R2的实例包括甲基。在本专利技术的方法中，用有择结晶的方法光学拆分1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)盐的外消旋混合物可通过下述方法完成制备外消旋盐(I)或(II)的过饱和溶液，在溶液中接种所需相应的(2S，3S)或(2R，3R)-异构体光学活性盐的晶种以有择的沉淀和接种的盐相同的结晶。1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)的盐的外消旋混合物的过饱和溶液可按常规方法制备，例如，用以下步骤(1)加热溶解1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)的盐的外消旋混合物，和(2)冷却或浓缩该溶液，或者在溶液中加入另一溶剂(所述溶剂能够降低溶液中盐(I)或(II)的溶解度)。另外，在过饱和溶液中可加入可溶的化合物(如盐酸、氯化铵和盐酸甲胺)以提高过饱和溶液的过饱和程度或稳定性。用于制备过饱和溶液的溶剂的实例包括，例如水，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，酮如丙酮或甲乙酮，醚如二噁烷或四氢呋喃。酰胺如乙酰胺、或二甲基甲酰胺，以及它们的混合物。在本专利技术的方法中，要拆分外消旋的盐(I)或(II)，必须在过饱和溶液中接种晶种。另一方面，当过饱和溶液中的溶质是富含(2S，3R)或(2R，3S)-异构体时，常常不需要接种晶种，因为过量的异构体同时结晶出来，生成的结晶其作用类似于晶种。虽然所用晶种的量没有特别的限制，但是所用的晶种越多，可促进拆分和使拆分更容易进行。但是优选在溶液中使用晶种的量小于1，5-苯并硫氮杂化合物盐的大约10w/w％。同时，就其使用的目的而言，优选所使用的晶种具有高光学纯度。通过在分离出结晶后得到的母液中加入在前面的有择结晶中使用的相同外消旋混合物可重复进行有择结晶方法的光学拆分，按照上文所述的方法制备盐的过饱和溶液，和向其中接种前面所用的该盐的对映体的晶种。另外，上文提及的外消旋盐可以固体或溶液的形式加入。重复所述加入外消旋盐和有择结晶的步骤可以得到盐(I)或(II)的光学活性异构体(即它们的(2S，3S)-异构体和(2R，3R)-异构体)。在以工业规模实施本专利技术的情况下，如上文所述进行分批拆分可以得到光学活性的苯并硫氮杂化合物。另外，使用一个装置可以同时得到它们的两种光学活性的异构体，此装置有二个平行或连续安装的柱，或有二个间隔的罐，并且分别在各柱或间隔中接种两种不同异构体的晶种。得到的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物(I)或(II)的光学活性盐可转化成其相应的游离碱。即光学活性的式(III)顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物 其中的符号与上文定义相同。把光学活性盐(I)或(II)转化成其相应的游离碱可容易的按照常规的方法完成，例如，将盐(I)或(II)溶于溶剂，在溶液中加碱，收集生成的结晶。此转化也可以在加碱之后用另一溶剂萃取该溶液并蒸发除去溶剂。在转化步本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式（Ⅰ）的顺式－３－羟基－１，５－苯并硫氮杂＊化合物光学活性盐的方法：＊＊＊ （Ⅰ）其中环Ａ和环Ｂ是取代的或未取代的苯环，以及Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同并且是低级烷基，该方法包括通过有择结晶的方法光学拆分式（Ⅰ）的１，５ －苯并硫氮杂＊化合物外消旋盐的步骤。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉冈龙藏，山田真一，柴谷武尔，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]